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" Lazarotide promettente contro la
celiachia

08 maggio 2014

Un nuovo farmaco progettato per il
trattamento della malattia celiaca ha ridotto
sia i sintomi gastrointestinali (GI) sia quelli
non GI nelle persone inavvertitamente esposte
al glutine in uno studio randomizzato e
controllato con placebo, presentato in
occasione della Digestive Disease Week
(DDW), a Chicago.
La molecola in questione è larazotide acetato,
un peptide orale che, se approvato,
diventerebbe il capostipite di una nuova
classe di farmaci.
"Questo studio è il primo grande trial
terapeutico nella celiachia a raggiungere
l’endpoint primario di riduzione dei segni e dei
sintomi della malattia, ed è il primo trial
positivo su una nuova classe di agenti che
agiscono sulla regolazione delle giunzioni
serrate" scrivono i ricercatori, guidati da
Joseph Murray, della Mayo Clinic di
Rochester.
Le giunzioni serrate dell’epitelio controllano la
permeabilità paracellulare, che nella celiachia
risulta aumentata. Tale effetto è, in parte, il
risultato di una risposta immunitaria
infiammatoria all'ingresso di peptidi del
glutine nella lamina propria intestinale
attraverso queste giunzioni serrate.
Larazotide acetato impedisce l'apertura di
queste giunzioni e riduce l'assorbimento del
glutine , inibendo l’aumento della permeabilità
intestinale e l'infiammazione indotte in vivo
dal glutine e dalle citochine.
Secondo le stime, la celiachia potrebbe avere
una prevalenza che arriva al 7%, anche se la
malattia è certamente sottodiagnosticata.
Questa patologia, che viene attivata
dall'ingestione di glutine, viene gestita con una
dieta priva di glutine; tuttavia, i sintomi -
oltre a quelli GI, anche mal di testa e
stanchezza - spesso sono ricorrenti a causa di
un’esposizione accidentale al glutine o a una
mancata adesione alla dieta. I pazienti che
riferiscono di essere esposti al glutine
deliberatamente o involontariamente possono
essere fino al 70%.
Lo studio presentato alla DDW è un trial
multicentrico randomizzato, in doppio cieco e
controllato con placebo, al quale hanno preso
parte 74 centri di Stati Uniti e Canada.
L'obiettivo degli sperimentatori era valutare
l'effetto di acetato larazotide sui segni e
sintomi GI nei soggetti con malattia celiaca .
"I pazienti stavano facendo una dieta priva di
glutine in media da 5 anni ed erano quindi in
condizioni stabili. Il nostro scopo era valutare
il farmaco in aggiunta a una dieta priva di
glutine nella vita reale" ha detto il primo
autore dello studio, Joseph Murray, della
Mayo Clinic di Rochester.
Per farlo, Murray e i suoi colleghi hanno
arruolato 342 pazienti che stavano facendo
una dieta gluten-free da almeno 12 mesi e li
hanno trattati con placebo o acetato
larazotide 0,5 mg, 1 mg o 2 mg tre volte al
giorno. Il trial è durato in tutto 20 settimane,
con 4 settimane di run-in con un placebo, una
fase di trattamento di 12 settimane e una di
run -out con placebo di 4 settimane.
L'end point primario era il miglioramento dei
sintomi GI legati alla digestione,
all’indigestione e al dolore addominale (tra
cui crampi, dolore, gonfiore, meteorismo,
nausea e feci) , misurati tramite la
Gastrointestinal Symptom Rating Scale (GSRS)
specifica per la malattia celiaca. Il mal di
testa e la stanchezza sono stati valutati,
invece, come outcome riferiti dai pazienti.
Gli autori hanno osservato una differenza
significativa nella riduzione dei sintomi
gastrointestinali tra i pazienti trattati con
larazotide acetato 0,5 mg e i controlli sia
nell’analisi intention-to -treat modificata (P =
0,022) sia in quella secondo protocollo (P =
0,005).
"L’endpoint di riduzione dei sintomi GI è stato
raggiunto e si è mantenuto durante la fase
attiva dello studio, ma solo la dose più bassa
è risultata efficace" ha riferito Murray,
aggiungendo che questo risultato è in linea
con le sfide cliniche degli studi precedenti.
Inoltre, i pazienti trattati con 0,5 mg hanno
mostrato una probabilità significativamente
inferiore rispetto ai controlli di segnalare mal
di testa e stanchezza (P = 0,01I e si sono
dimostrati più propensi a segnalare un
miglioramento significativo in diverse misure
esplorative.
In questo gruppo si è osservata una riduzione
del 26% del numero di giorni in cui i pazienti
hanno riferito sintomi gravi (P = 0,017) e un
aumento del 31% di quelli in cui hanno riferito
molto pochi sintomi o nulla (P = 0,034).
Inoltre, il 28% ha riferito una riduzione dei
sintomi di almeno il 50% per almeno 6 delle
12 settimane di trattamento col farmaco (P =
0,022).
Il punteggio totale della GSRS è risultato
significativamente migliore nel gruppo
larazotide 0,5 mg rispetto al gruppo placebo
sia nell’analisi intention-to- treat modificata
(P = 0,017) sia in quella secondo protocollo
(P = 0,004).
Non ci sono stati aumenti dei titoli anticorpali
al glutine (IgA o IgG) con nessuno dei tre
dosaggi del farmaco e non si sono osservate
differenze tra placebo e trattamento attivo per
quanto riguarda gli eventi avversi verificatisi
durante il trattamento, così come per gli
eventi avversi gravi.
Larazotide acetato 0,5 mg ha, dunque, le
potenzialità per essere il primo trattamento
farmacologico per la malattia celiaca e merita
di essere ulteriormente indagato in fase III, ha
concluso Murray.
Il farmaco ha già ricevuto dalla Food and
Drug Administration la Fast Track
Designation, che consente un iter approvativo
accelerato."

Chissà se sarebbe utile pure nella permeabilità intestinale nei non celiaci