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[Ossisteroli] prodotti d’ossidazione del colesterolo (COPs)
#31
Era sfuggito anche a me :ehm:
Alessio Di Girolami
La medicina ha fatto così tanti progressi che ormai più nessuno è sano - Aldous Huxley

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#32
Effetti anti-aterosclerotici del licopene in cellule macrofagiche umane

E’ ormai ampiamente accettato che gli ossisteroli giocano un ruolo chiave nella formazione della placca aterosclerotica, coinvolgendo processi citotossici, pro-ossidanti e pro-infiammatori. Recentemente è stato ipotizzato che il licopene possa intervenire come un potente agente protettivo contro lo sviluppo di aterosclerosi. Allo scopo di chiarire il meccanismo attraverso il quale il licopene svolge quest’azione, abbiamo trattato macrofagi THP-1 (human acute monocytic leukemia cell line) con due differenti ossisteroli, il 7-cheto-colesterolo (7-KC) (4-16 µM) e il 25-idrossi-colesterolo (25-OHC) (2-4 µM), soli o in combinazione con il licopene (0.5-2 µM). Come ci aspettavamo, il trattamento con gli ossisteroli ha promosso la sintesi e la secrezione di citochine pro-infiammatorie (IL-1β, IL-6, IL-8, TNFα) in modo dose-dipendente, e ha portato ad un aumento dell’espressione dell’enzima NAD(P)H ossidasi, delle specie reattive dell’ossigeno (ROS), della fosforilazione di ERK1/2, p-38 e JNK, e all’attivazione di NF-kB.
Il trattamento con il licopene ha bloccato gli effetti degli ossisteroli, inibendo la produzione di ROS e di citochine, riducendo la fosforilazione delle MAPKs e l’attivazione di NF-kB
Inoltre, abbiamo anche osservato un aumento dei livelli di PPARγ, un recettore intracellulare in grado di inibire il legame nucleare di NF-kB.
I nostri dati forniscono nuove informazioni sulle proprietà anti-aterogeniche del licopene e sui suoi meccanismi d’azione nella prevenzione dell’aterosclerosi.
Laurea liv.II (specialistica) di Nadia Parrone

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#33
Perché si dovrebbe mangiare 1 mela al giorno

Alla fine, nulla è casuale. Anche l'espressione "una mela al giorno toglie il medico di torno" ha una base scientifica. Scienziati americani è venuto a confermare giatith dovrebbe mangiare almeno una mela al giorno ...

Mangiare una mela al giorno getta il livello di ossidato colesterolo "cattivo" (LDL) e rimuove la visita cardiologo, secondo una nuova ricerca scientifica statunitense.
Lo studio, che era in un gruppo di individui sani 40-60 anni, ha mostrato che chi mangiava una mela ogni giorno per un mese, hanno mostrato una diminuzione del 40% del ossidato lipoproteine ​​a bassa densità, cioè il cosiddetto colesterolo "cattivo", che è associato con indurimento delle arterie e il sangue aumento del rischio cardiovascolare.
I ricercatori, guidati dal professor Robert NtiSilvestro della nutrizione presso l'Università dell'Ohio, apportate dopo la pubblicazione nella Gazzetta per problemi di salute, nutrizione, "Journal of Functional Foods", attribuiscono gli effetti benefici di mele sugli antiossidanti (polifenoli) che contengono.
In effetti, come detto, non è lo stesso l'assunzione di integratori (capsule) con polifenoli, come l'azione protettiva, mentre c'è sempre, ma meno che se lo stesso mangiare mele. Secondo gli scienziati, questo significa o che le mele contengono altre sostanze benefiche nel LDL al di là di polifenoli, o che sono meglio assorbiti dal corpo se consumato sotto forma di cibo e non isolata estratto in capsula. Ma per coloro che non mangiano mele, tali supplementi sono un'alternativa.
I ricercatori hanno diviso tre gruppi di volontari, di cui il primo ha mangiato una mela al giorno, una seconda capsula contenente 194 mg di polifenoli e il terzo stava prendendo una pillola di placebo (placebo) al giorno. Quelli secondo gruppo non ha mostrato alcun calo del colesterolo ossidato cattivo.
Secondo lo studio, mele ridurre il livello di colesterolo LDL ossidato nel sangue. Quando il colesterolo "cattivo" reagisce con i radicali liberi, ossidato, per cui il colesterolo è più probabile che a causare infiammazione e danno tissutale.
"Quando è LDL ossidato, ci vuole una forma che provoca l'aterosclerosi. Abbiamo trovato effetto terribile contro l'ossidazione delle LDL con solo una mela al giorno per quattro settimane ", ha detto NtiSilvestro. Come detto, l'azione della mela è molto più efficace di alimenti antiossidanti, quali curcumina, estratto di tè verde e pomodoro. "Non tutti gli antiossidanti sono gli stessi, in termini di azioni concrete", ha aggiunto.
Lo studio ha anche trovato un aumento delle proprietà antiossidanti della saliva a quelle mangiato mele giornaliero, che può avere un'azione protettiva sui denti.

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Lo stress ossidativo: Causa della malattia cardiovascolare

Molti studi scientifici confermano il coinvolgimento di stress ossidativo nello sviluppo di malattie cardiovascolari come l'aterosclerosi. L' aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica delle arterie ed è una delle principali cause di morbilità e mortalità, e può portare allo sviluppo di complicanze gravi come infarto e ictus.
Tra i fattori principali per la malattia ( ipertensione , fumo , diabete , obesità , mancanza di attività fisica ) in possesso di rilievo livelli elevati di grassi nel sangue (colesterolo, trigliceridi) .
Gli ultimi dati scientifici dimostrano l' aterosclerosi in uno stato di alta stress ossidativo caratterizzato da ossidazione dei lipidi e delle proteine ​​della parete vascolare . Ciò significa che il stress ossidativo favorisce l'ossidazione del colesterolo LDL, conosciuto come "colesterolo cattivo" .
Colesterolo, ampiamente conosciuto come colesterolo è una sostanza che si trova naturalmente nel nostro corpo ed è essenziale per il corretto funzionamento di ogni cellula. Il corpo usa il colesterolo per la fabbricazione di prodotti chimici vitali come la vitamina D e di alcuni ormoni. La maggior parte del colesterolo è prodotta nel fegato e una piccola quantità viene dalla nostra dieta.
Sebbene fino a poco colesterolo ritenuto responsabile arteriosclerosi , studi recenti hanno dimostrato che il colesterolo non è responsabile per sé per la malattia, ma il colesterolo LDL ossidato e dei suoi prodotti . Secondo la teoria della modificazione ossidativa, l'ossidazione delle LDL - colesterolo "cattivo", come viene chiamato, gioca un ruolo chiave nel causare piastra athiromatikis.
La forma ossidata di colesterolo LDL sono più aterogene rispetto alla forma nativa . Questo perché quando il colesterolo LDL ossidato, può più facilmente depositare colesterolo nelle cellule delle pareti arteriose. Poi, sommati nelle pareti dei vasi, e provoca cambiamenti strutturali con il risultato finale della formazione della placca aterosclerotica e l'aumento del rischio di arteriosa ipertensione , malattia coronarica, angina, infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, insufficienza renale, ictus. La facilità con che LDL ossidate dipende, in gran parte, con il suo contenuto di acidi grassi polinsaturi . E 'già stato osservato che gli acidi grassi polinsaturi aumentare l'ossidazione di LDL monoinsaturi. Un altro fattore che influenza l'ossidazione delle LDL è la presenza di antiossidanti quali vitamina C e composti fenolici. L'azione di queste sostanze protezione contro l'ossidazione del colesterolo "cattivo" e riduce quindi la deposizione delle arterie e creando placca, mantenendo le arterie "pulita".
La placca comincia a formarsi in arterie del corpo umano dall'infanzia. Misurazione di stress ossidativo , anche in persone apparentemente sani sono particolarmente utili per la prevenzione o la diagnosi precoce dei danni ai vasi sanguigni e rendendo esami completamente dettagliati .
La determinazione del stress ossidativo è particolarmente importante identificare individui a rischio di aterosclerosi e per l'efficacia del trattamento . Come il rapporto tra stress ossidativo e malattie cardiovascolari è così forte, il trattamento di stress ossidativo può essere utilizzato sia nella prevenzione e nel trattamento di tali malattie .

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Esame dello Stress Ossidativo
stress ossidativo

Gran parte della comunità scientifica impegnata nei metodi di ricerca che rallentano l'invecchiamento e inibendo così la progressione di malattie degenerative come le malattie cardiache, del cancro , di zucchero nel sangue (diabete mellito ), athritikon e di altre malattie .
Negli ultimi anni l'interesse di varie ricerche è concentrata sulle " liberi radicali "e il cosiddetto" stress ossidativo "che mostrano l'effetto devastante sul corpo umano.

Che cosa è lo stress ossidativo
Ossidativo stress è ciò che ha causato il danno al nostro corpo attraverso un aumento della produzione di radicali liberi. L'usura è causata dal processo di ossidazione.
L' ossidazione è un processo naturale che si verifica in tutti gli organismi viventi di consumo di ossigeno. Nel corpo umano durante l'ossidazione produce sostanze note come radicali liberi.
Per rendersi conto del danno per il nostro organismo dai radicali liberi, solo immaginare l'ossidazione del ferro ("ruggine") dopo il contatto con l'ossigeno.
Danno ossidativo da radicali liberi aumenta con l'aumentare dell'età ed è considerato uno dei fattori principali del processo di invecchiamento e degenerative molte malattie come le malattie cardiovascolari, il diabete , il cancro , la malattiaAlzheimer , sclerosi multipla, ecc
Cosa sono i "radicali liberi" e perché minacciano la nostra salute
I radicali liberi sono sostanze prodotte dal corpo, sia nel processo di funzioni fisiologiche, come il metabolismo di alimenti e fisica esercizio , ma da fattori esterni come il fumo , l'inalazione di sostanze inquinanti, radiazione solare, e altro ancora.
Vediamo come vengono prodotti dai radicali liberi.
I radicali liberi sono prodotti durante i processi di metabolismo attraverso l'apporto di ossigeno utilizzato per la combustione biologica. Queste sostanze sono necessarie per uccidere i batteri patogeni e virus che invadono il corpo. In condizioni normali, solo i radicali liberi svolgere la loro missione distrutta dai sistemi del corpo antiossidanti.
Ma quando il sistema immunitario è in uno stato di sovrastimolazione costante (ad esempio attraverso il fumo o grave stress) produceva quantità molto maggiori di radicali liberi che possono sopraffare il corpo. Questo ha l'effetto di alterare l'equilibrio tra la produzione di radicali liberi e difese antiossidanti e causare la stress ossidativo - effetto devastante sui tessuti e la nostra salute, come migliaia di radicali liberi assediano le nostre cellule, penetrano all'interno del e la kaastrefounDNA loro.
Si tratta di sostanze molto aggressive per le cellule del nostro corpo e possono causare l'invecchiamento precoce e gravi malattie metaboliche in cui la capacità normale del nostro corpo a neutralizzare non basta. A questo punto diventa necessario integratori antiossidanti che contengono potenti antiossidanti con la capacità di neutralizzare i radicali liberi proteggendo noi.

I principali fattori che aumentano i livelli di radicali liberi e causano stress ossidativo sono i seguenti:

Il fumo
Stress
Malnutrizione
L'inquinamento ambientale (inquinamento dell'acqua, dell'aria)
Il solare (raggi ultravioletti) radiazioni
Farmaci
L' alcol
Gli additivi chimici negli alimenti e di altre sostanze tossiche
Poiché viviamo in un ambiente inquinato, malsano mangiare, fumare e sottolineiamo, prodotto quantità molto più dei radicali liberi che possono neutralizzare il nostro corpo in modo che l'equilibrio tra radicali liberi e antiossidanti, che distruggono, disturbare e causando l'ossidazione nel nostro corpo. ossidazione significa usura e invecchiamento .
Con ossidazioni generare questi fattori causato danni alle nostre cellule, portando ad invecchiamento accelerato del corpo e l'insorgenza di malattie croniche.

Lo stress ossidativo : Causa malattie degenerative e l'invecchiamento precoce

L' stress ossidativo induce gravi danni cellula e quindi è considerata la causa principale che porta all'invecchiamento e lo sviluppo di malattie croniche come cancro e cardiovascolari malattie . Ciò è dovuto al fatto che lo stress ossidativo porta ad ossidazione dei componenti essenziali della cella, come lipidi, proteine ​​eDNA conseguente variazione delle proprietà strutturali e funzionali.
L'elenco delle malattie per le quali essi sono implicati in misura maggiore o minore da radicali liberi e stress ossidativo crescenti.


MALATTIE che sono direttamente associati ad aumento dei livelli di stress ossidativo

Cancro
Malattia Alzheimer
E lkodis Colite
Sangue pressione
Morbo di Parkinson
Obesità
Arteriosclerosi
Diabete
Hepatopaties
Infarto miocardico
Allergie
Infezioni
Malattie reumatiche
Infertilità
Infiammazione
Il stress ossidativo non è una malattia ma una situazione negativa che può portare ad una malattia o accelerare. dati scientifici dimostrano che il mantenimento di un equilibrio tra i radicali liberi e gli antiossidanti svolgono un ruolo importante nel mantenimento della salute, benessere e longevità e un disturbo può causare disturbi e malattie.
Tenuto conto del fatto che la moderna esposizione umana a molti dei fattori che aggravano i danni causati da stress ossidativo , come il fumo, smog, aumento dello stress è una componente inevitabile della vita di tutti i giorni, con schermo antiossidanti che hanno la capacità di neutralizzare i radicali liberi di particolare importanza.


Come possiamo capire che siamo oxeidotko stress?

Il stress ossidativo è un nemico insidioso e invisibile. Nelle sue fasi iniziali si capisce, perché non mostra sintomi . viene compreso solo dopo che il danno alle cellule in larga misura, spesso irreversibili.

Per evitare danni alla salute causati dalla sovrapproduzione nostri radicali liberi, è particolarmente importante per analizzare i livelli di stress ossidativo che esiste nella nostra organizzazione. Ciò può essere realizzato attraverso un esame speciale, che può valutare sia lo stato di ossidazione, cioè la quantità di radicali liberi prodotti nel corpo, e la capacità antiossidante del corpo, cioè la capacità del corpo di neutralizzare i radicali liberi nel produzione, prima che possano causare danni alle cellule.

La misura viene effettuata con sangue capillare, cioè il sangue da un dito attraverso la riconosciuta a livello internazionale d-ROMs e BAP test.

Esame di stress ossidativo è un indicatore di nuova e rivoluzionaria dello stato di salute. corretta interpretazione ci aiuta a prendere misure tempestive per prevenire e curare molte malattie associate con l'aumento dello stress ossidativo .

Chi deve fare il test?

Il test per la misurazione di stress ossidativo indirizzata:

In individui sani per rilevare sottostante stress ossidativo , prima che provoca un danno cellulare (invecchiamento precoce, malattia) e trattate.
In pazienti che seguono questo regime di valutare il corso del trattamento e la progressione della malattia.
Nelle donne in gravidanza , e gli atleti , cioè le persone in condizioni particolari con maggiori esigenze nutrizionali, in cui la valutazione frequente di stress ossidativo è necessario per evitare di danneggiare l'organizzazione.
A volte tutte le persone sane dovrebbero fare questo test, come nessuno è esente dal rischio di sovrapproduzione di radicali liberi, dal momento che siamo esposti alla luce del sole, l'ambiente naturale, mentre il corpo è influenzata anche da fattori psicologici, i dieta e altri fattori che causano l'ossidazione.
Come possiamo proteggerci dagli effetti nocivi di stress ossidativo sulla nostra salute?
Il corpo umano ha vari meccanismi di difesa contro i radicali liberi che consistono di antiossidanti. Tuttavia, la quantità di antiossidanti prodotti naturalmente dal nostro corpo non è sempre sufficiente per affrontare in modo efficace la quantità di radicali liberi. Poiché siamo esposti a fattori che contribuiscono a sovrapproduzione di radicali liberi ( fumo , lo stress, l'atmosfera inquinata) è l'assunzione di antiossidanti nei nostri integratori alimentari (frutta e verdura) o antiossidante.
Gli antiossidanti sono sostanze che agiscono in modo tale da legare e neutralizzare i radicali liberi , trasformandoli in non-tossico, e quindi innocuo per il corpo umano. Tali sostanze sono le vitamine A, C ed E, flavonoidi, selenio, beta-carotene, zinco, vari tipi likopenion e altro ancora.
Per comprendere l'azione di antiossidanti nelle cellule del nostro corpo immaginare una mela, che, quando viene tagliata ed esposta all'aria, diventa nero . Se si versa il succo d'arancia mantiene il suo colore grazie all'attività antiossidante della vitamina C che contiene succo.
Il consumo di antiossidanti dagli alimenti ritiene che protegge contro lo stress ossidativo e hanno un effetto positivo sulla salute umana. Più studi mostrano l'effetto benefico di antiossidanti sul sistema cardiovascolare nella malattiaAlzheimer , le varie forme di cancro e di altre condizioni patologiche.
L'antiossidante ha bisogno di ogni individuo sono le condizioni di vita puramente personali e dipendenti, i livelli di stress, esposizione a ambientali e alimentari pro-ossidanti (inquinamento, fumo , sostanze chimiche alimentari, ecc.) Solo valutare i livelli di stress ossidativo e le difese antiossidanti a disposizione siamo in grado di identificare i nostri bisogni antiossidanti, al fine di rafforzare la nostra epidraseistou salute contro lo stress ossidativo .
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#34
Arterie protette con le noci

Cortes B, Nunez I, Cofan M, Gilabert R, Perez-Heras A, Casals E, Deulofeu R, Ros E
J Am Coll Cardiol. 2006 Oct 17;48(8):1666-71
L’introduzione delle noci all’interno della dieta potrebbe aiutare a ridurre il danno endoteliale associato al consumo di un pasto ricco di grassi. In seguito all’ingestione di un pasto molto “grasso”, infatti, aumenta la produzione di molecole infiammatorie che inibiscono la formazione di ossido di azoto (utile per il rilassamento delle cellule muscolari dei vasi sanguigni) da parte dell’endotelio: le coronarie si contraggono e ostacolano il flusso del sangue. Con il tempo l’endotelio si danneggia e le arterie perdono la propria elasticità. Secondo uno studio pubblicato sul Journal of the American College of Cardiology il consumo di noci, ricche di acido alfa linolenico, arginina (precursore dell’ossido di azoto) e numerose sostanze antiossidanti, eviterebbe la produzione di sostanze infiammatorie prevenendo il danno endoteliale dopo un pasto ricco di grassi.
Sono stati reclutati 24 individui (12 sani e 12 con ipercolesterolemia moderata), che hanno seguito per 2 settimane un regime alimentare tipico della dieta mediterranea; in seguito, a distanza di una settimana l’uno dall’altro, tutti i partecipanti hanno consumato due pasti ricchi di grassi. In particolare, il pasto era formato da un sandwich di pane bianco con formaggio e affettato e uno yogurt “intero”, al quale io partecipanti dovevano aggiungere 25 g di olio di oliva o 40 g di noci. Le misurazioni, effettuate a digiuno e 4 ore dopo i pasti, hanno evidenziato un disfunzione più marcata in seguito al pasto addizionato di olio di oliva, rispetto a quello al quale sono state aggiunte le noci; i livelli di colesterolo LDL ossidato, la concentrazione di molecole infiammatorie e l’adesione molecolare è diminuita in entrambi i casi.

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Consumo di mirtilli e stress ossidativo

Riso P, Klimis-Zacas D, Del Bo' C, Martini D, Campolo J, Vendrame S, Møller P, Loft S, De Maria R, Porrini M.
Eur J Nutr. 2012 Jun 26. [Epub ahead of print]

L’effetto protettivo del consumo di mirtilli, e più in generale dei frutti di bosco, sui fenomeni infiammatori, l’accumulo di tessuto adiposo e lo stress ossidativo è ben dimostrato nel modello animale. Al contrario, nell’uomo sono stati condotti ad oggi solo pochi studi d’intervento finalizzati alla valutazione degli effetti funzionali del consumo di mirtilli.
In questo studio sono stati reclutati 18 soggetti ad elevato rischio cardiovascolare, per la presenza di almeno un fattore di rischio cardiovascolare (pre-ipertensione, alti livelli di colesterolo totale, LDL o trigliceridi, bassi livelli di colesterolo HDL, BMI ≥ 25 kg/m2 o fumo di >10 sigarette/die). Questi soggetti sono stati quindi randomizzati a consumare, secondo un disegno sperimentale cross-over, una bevanda a base di mirtillo (preparata a partire da 25 g di polvere liofilizzata di mirtillo contenenti 375 mg di antocianine) o una bevanda di controllo, per 6 settimane, in 2 periodi distinti intervallati da 6 settimane di wash-out. All’inizio e al termine di ogni periodo i soggetti venivano sottoposti a prelievi ematici per valutare i livelli di marker di infiammazione, stress ossidativo e funzione endoteliale.
Dall’analisi dei risultati emerge che il consumo di mirtilli si associa a una riduzione dei livelli di basi del DNA ossidate (dal 12,5 ± 5,6 % al 9,6 ± 3,5 %, rispettivamente, prima e dopo il consumo della bevanda al mirtillo) e di danno al DNA indotto dall’H2O2 (dal 45,8 ± 7,9 % al 37,2 ± 9,1 %), ma non degli altri marker oggetto dello studio.
I risultati di questo lavoro dimostrano pertanto che il consumo regolare di mirtilli è in grado di ridurre lo stress ossidativo in soggetti ad elevato rischio cardiovascolare.

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#35
Ossisteroli metabolismo, i ruoli biologici e patologie associate
Doi: GCB-03-2004-28-3-0399-8320-101019-Art13
Maamar Souidi [1] ,
Sandrine Dubrac [2] ,
Procuratore Michel [3] ,
David H. Volle [4] ,
Jean-Marc A. Lobaccaro [4] ,
Denis Mathé [1] ,
Olivier Combes [1] ,
Pascale Scanff [1] ,
Claude Lutton [3] ,
Jocelyne Aigueperse [1]
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Cifre
Riferimenti
Hydroxycholestérols ossisteroli o sono molecole di origine biologica o chimica prodotta mediante ossidazione o idrossilazione del colesterolo. Questi composti hanno un ruolo importante nella fisiologia e fisiopatologia nei mammiferi [ 1 ] . Ossisteroli Alcuni sono considerati come molecole di segnalazione che possono avere un intervento normativo in diverse vie metaboliche, come la biosintesi del colesterolo, gli ormoni steroidei e degli acidi biliari. Ossisteroli Altri, per contro sono considerati composti tossici possono indurre disturbi strutturali e metaboliche in cellule con un conseguente rafforzamento di patologie come il colesterolo litiasi biliare e l'aterosclerosi. Infine, ossisteroli diversi sembrano anche capace di alterare meccanismi biologici quali il processo infiammatorio [ 2 ] .

In questa recensione sarà prima le più recenti conoscenze sulle proprietà e gli effetti biologici di ossisteroli con l'obiettivo di distinguere i loro effetti, e per analogia con il colesterolo, i "buoni" e "cattivi" ossisteroli. L'ultima parte di questa presentazione si descrive il loro rapporto con patologie diverse.

Definizione e struttura dei principali ossisteroli
Ossisteroli sono ossidati derivati ​​del colesterolo, come con esso 27 atomi di carbonio e un nucleo comune sterolo ( Figura 1 ). L'ossidazione può avvenire sul nucleo steroli, e più in particolare nelle posizioni 4, 5, 6 e 7 che sono più sensibili all'ossidazione. L'ossidazione può anche verificarsi su posizioni 24, 25 e 27 della catena laterale che porta ad una varietà di molecole creando ossisteroli familiari. Tra questi composti, alcuni dei quali sono rilevabili nel sangue e bile e organi come il fegato, polmoni o cervello dove la loro presenza potrebbe indurre molti effetti biologici.

Origine dei ossisteroli circolanti
Ossisteroli plasma presenti nei mammiferi può avere due origini diverse: una origine endogena, essendo generati in vivo da enzimatica e chimica [ 3 ] e un'origine esogena dall'assunzione alimentare [ 4 ] ( Figura 2 ).

E 'attualmente riconosciuto che tra i ossisteroli prodotti in vivo ed ha trovato nel plasma in modo significativo, ci sono quelli esclusivamente sintetizzati enzimaticamente da 27-idrossicolesterolo, 3SS-OH acido-5-cholesténoïque l' 7α-idrossicolesterolo, il 24S-idrossicolesterolo e 4SS-idrossicolesterolo ( Figura 3 ). Altri, come 25-idrossicolesterolo, può essere prodotto sia enzimaticamente e da auto-ossidazione del colesterolo. Altri, come 7-cheto-colesterolo e 7SS-idrossicolesterolo hanno una origine chimica quasi esclusivamente. In condizioni fisiologiche, la maggioranza dei circolante ossisteroli derivati ​​dalla conversione del colesterolo ossisteroli sotto l'azione degli enzimi citocromo P450 presenti in diversi organi. Ossisteroli circolanti sono trasportati da lipoproteine ​​escluso l'acido 3p-OH-5-cholesténoïque che viene trasportata principalmente all'albumina. Essi vengono poi rapidamente eliminato dal fegato per essere successivamente elaborati essenzialmente acidi biliari ( Figura 4 ). Questo processo consente di mantenere l'omeostasi del colesterolo nel corpo facilitando la sua rimozione quando è in eccesso. Ossisteroli può anche svolgere un ruolo importante nella regolazione di determinate vie del metabolismo lipidico.

Ossisteroli importante plasma
27-idrossicolesterolo e acido cholesténoïque
Il 27-idrossicolesterolo e acido cholesténoïque sono sintetizzati in vivo da enzimi ( Figura 4 ). In effetti, diversi gruppi [ 5 ] [ 6 ] osservato la formazione di 27-idrossicolesterolo incubando 14C-colesterolo con fegato mitocondri. L'enzima che idrossilazione in posizione 27 del colesterolo, il colesterolo 27-idrossilasi appartiene alla famiglia del citocromo P450 [ 7 ] [ 8 ] , ed è anche chiamato CYP27A1. Colesterolo 27-idrossilasi si trova nella membrana interna dei mitocondri. Questo enzima è presente in tutti i mammiferi e nella maggior parte dei tessuti [ 9 ] . Contribuisce a un meccanismo di disintossicazione o eliminazione del colesterolo alle cellule che contengono il composto in eccesso. Così, in epatociti, colesterolo 27-idrossilasi svolge un ruolo chiave nel metabolismo degli acidi biliari, colesterolo trasformando i composti intermedi di questo metabolismo, 27-idrossicolesterolo e acido cholesténoïque. Questo enzima è coinvolto anche nel metabolismo del colesterolo extraepatica, dal polmone, endotelio vascolare e macrofagi sintetizzare questi ossisteroli. Essi sono essenzialmente trasportato nel sangue da HDL da 27-idrossicolesterolo e albumina di acido 3-idrossi-5-beta cholesténoïque. Questi ossisteroli più idrofilo del colesterolo sarà più rapidamente assorbito dal fegato ( Figura 5 ) per essere metabolizzato ad acidi biliari.

Il 24S-idrossicolesterolo
Il 24S-idrossicolesterolo è sintetizzato in vivo da enzimi ( Figura 4 ). L'enzima che l'idrossilazione del colesterolo 24S, 24S-idrossilasi colesterolo appartiene alla famiglia del citocromo P450 [ 10 ] in cui il titolo breve, CYP46A1. 24S-idrossilasi colesterolo si trova nel reticolo endoplasmatico. Questo enzima è stato isolato nell'uomo ma anche in alcuni mammiferi come topi [ 10 ] . L'enzima è espresso principalmente nei neuroni del cervello [ 11 ] in cui la sua azione contribuisce al rinnovamento del colesterolo neuronale promuovendo la sua eliminazione come 24S-idrossicolesterolo ( Figura 5 ). La sua concentrazione plasmatica è considerato un indicatore del metabolismo del colesterolo in questo organo. Questo oxysterol nel plasma viene trasportato da HDL e LDL poi rapidamente ripulito dal fegato. Si entra quindi la biosintesi degli acidi biliari attraverso l'azione di 7α-idrossilasi specifica 24S-idrossilasi idrossicolesterolo 7α o CYP39A1. 24 Il meccanismo di idrossilazione del colesterolo sembra essere non solo come colesterolo neuronale 24S-idrossilasi è rilevata anche nel fegato quando è direttamente coinvolta nella biosintesi degli acidi biliari. Per alcuni autori, il tasso di plasma 24S-idrossicolesterolo potrebbe essere un indicatore di diagnosi di alcune malattie neurodegenerative.

Il 7α-idrossicolesterolo
Il 7α-idrossicolesterolo è un altro importante oxysterol circolazione nei mammiferi [ 12 ] . Prevalentemente produzione epatica è avviata da colesterolo 7α-idrossilasi che converte il colesterolo 7α-idrossicolesterolo contribuendo alla formazione di acidi biliari [ 13 ] ( Figura 4 ). Il colesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1 o), un enzima chiave nella biosintesi degli acidi biliari, appartiene alla famiglia del citocromo P450 [ 13 ] . Si trova nel reticolo endoplasmatico degli epatociti solo [ 14 ] . Negli esseri umani, è stato dimostrato che il 7α-idrossicolesterolo appena sintetizzata nel fegato potrebbe essere rilevato rapidamente in forma esterificata plasma e principalmente in LDL ( Figura 5 ) [ 15 ] . La concentrazione plasmatica di questo oxysterol riflette la sua produzione epatica rende un buon marcatore dell'attività enzimatica del colesterolo 7α-idrossilasi.

Il 4SS-idrossicolesterolo
Questa origine epatica oxysterol è stato sottolineato di recente nel plasma umano [ 16 ] ( Figura 4 ). Un aumento significativo è stato osservato in pazienti epilettici trattati con fenobarbital [ 17 ] , un noto induttore di alcuni enzimi della famiglia del citocromo P450 che comprende colesterolo 4SS-idrossilasi o CYP3A4 [ 18 ] . Questo enzima è coinvolto nel metabolismo di xenobiotici particolare farmaco, ma è anche in grado di idrossilante colesterolo 4SS posizione nel reticolo endoplasmatico degli epatociti. Questa attività permette la sintesi epatica di 4SS-idrossicolesterolo, probabile punto di partenza di una variante nella biosintesi degli acidi biliari [ 19 ] . Attualmente, si presume che il plasma 4SS-idrossicolesterolo ( Figura 5 ), principalmente trasportato da LDL è un'attività enzima marcatore di colesterolo 4SS-idrossilasi e può riflettere una efficienza generale disintossicazione sistema epatico associato CYP3A4.

Ossisteroli plasma minori
Ossisteroli plasma minori sono principalmente fornita dalla dieta. Infatti, ossisteroli molti possono apparire nei cibi contenenti colesterolo in cui sono essenzialmente auto-ossidazione di quest'ultimo [ 20 ] . La modalità di trattamento (riscaldamento, irraggiamento, ecc) e la durata di conservazione delle condizioni alimentari, la Natura e quantità dei ossisteroli generati. Nella maggior parte degli alimenti, ossisteroli più frequenti sono i prodotti di ossidazione in posizione 7 (idrossicolesterolo 7-cheto-colesterolo e 7SS), quelle ossidato in posizione 5,6 (5,6-epoxycholesterol) ma ha trovato ossisteroli anche ossidato sulla catena laterale come 25-idrossicolesterolo [ 21 ] . Vari studi hanno dimostrato che ossisteroli alimentari vengono assorbiti dall'intestino e trasportati nel plasma da tutti i tipi di lipoproteine, chilomicroni [ 22 ] , VLDL, LDL e HDL [ 15 ] . Tuttavia, la maggior parte degli ossisteroli si trovano in LDL [ 23 ] . Inoltre, diversi studi hanno dimostrato che ossisteroli esterificato può anche essere trasportata nel plasma legata all'albumina [ 15 ] [ 24 ] . L'associazione con l'albumina è una bassa specificità, ma ad alta capacità. Ossisteroli di origine alimentare sono metabolizzati principalmente nel fegato ed escreta nella bile.

25-idrossicolesterolo
25-idrossicolesterolo circola nel sangue principalmente trasportato da LDL ad una concentrazione addirittura inferiori a quelli di cui sopra ossisteroli. Anche se può essere fornita dal cibo dopo auto-ossidazione del colesterolo [ 25 ] , 25-idrossicolesterolo potrebbe anche avere origine enzimatica [ 26 ] dopo l'azione di una famiglia di enzimi proteina idrofobica non-eme, colesterolo 25 -idrossilasi [ 27 ] . L'enzima del reticolo endoplasmatico è espresso in quasi tutti i tessuti a livelli bassi. Nel fegato, alcuni autori suggeriscono che la formazione di 25-idrossicolesterolo potrebbe avviare una corsia supplementare ma una minoranza nella biosintesi degli acidi biliari [ 9 ] .

7-keto-colesterolo
7-cheto-colesterolo plasmatico trasportati dai chilomicroni è fornito principalmente dal cibo. E 'prodotto chimicamente dal colesterolo di autossidazione meccanismi che coinvolgono i radicali liberi. Sembra inoltre endogena di 7-cheto-colesterolo in LDL colesterolo [ 28 ] . 7-keto-colesterolo è considerato il principale oxysterol LDL ossidata e sembra essere un buon indicatore del grado di ossidazione [ 29 ] . In condizioni fisiologiche, 7-keto-colesterolo in LDL e chilomicroni viene efficientemente ripreso dal fegato ed escreto come acidi biliari. Il coinvolgimento del 7-keto-colesterolo nella biosintesi degli acidi biliari passare attraverso la sua trasformazione prima 7SS-idrossicolesterolo [ 28 ] . Studi negli animali e nell'uomo mostrano che i livelli plasmatici di 7-keto-colesterolo è correlato con l'incidenza di malattie cardiovascolari [ 30 ] . Per alcuni autori, plasma 7-keto-colesterolo potrebbe anche essere un indicatore diagnostico per patologie certa lipidica [ 31 ] .

Il 7SS-idrossicolesterolo
Il 7SS-idrossicolesterolo, è anche parte di ossisteroli circolanti nel plasma a livelli molto bassi, è principalmente trasportato da LDL. Attualmente si accetta che questo oxysterol è principalmente di origine alimentare [ 32 ] , ma una piccola parte potrebbe essere prodotta in vivo da auto-ossidazione del colesterolo endogeno attraverso un meccanismo simile a quello genera il 7-cheto-colesterolo [ 28 ] . I livelli plasmatici di 7SS-idrossicolesterolo potrebbe essere un marcatore addizionale per il rilevamento di malattie cardiovascolari. Infatti, un aumento di tale parametro è stato spesso associato con ipercolesterolemia grave e la genesi delle placche aterosclerotiche [ 32 ] .

Effetti biologici delle ossisteroli
Ossisteroli e regolazione del metabolismo dei lipidi
Generalmente, ossisteroli sono in grado di modulare il metabolismo lipidico ma la loro azione più significativa è principalmente sul metabolismo del colesterolo e acidi biliari. Possono partecipare alla regolazione dell'omeostasi delle cellule e del colesterolo plasmatico dall'azione di fattori di trascrizione a livello del gene. Due principali meccanismi normativi che coinvolgono ossisteroli sono stati evidenziati. Il primo utilizza i SREBPs (proteine ​​che legano gli elementi di risposta degli steroli) che si verificano principalmente nella regolazione della sintesi in situ di colesterolo e acidi grassi. È la variazione della concentrazione intracellulare del colesterolo e ossisteroli governa pertanto questo regolamento. Così, deplezione di ossisteroli attiva SREBPs di complessi meccanismi di scissione e rilascio della proteina, mentre un aumento inibisce la loro maturazione. Il secondo meccanismo coinvolge la famiglia fattore di trascrizione di LXRs (Liver X Receptor) i cui principali ligandi sono ossisteroli. Sembra che questi fattori di trascrizione hanno capacità diverse di azione sui geni bersaglio coinvolti nel trasporto, lo stoccaggio e il metabolismo del colesterolo e acidi biliari. I LXRs sta attualmente sostenendo gli obiettivi reali terapeutici molti studi in corso sui loro meccanismi di azione.

Regolamenti via SREBPs
Tre membri della famiglia di proteine ​​(SREBPs elemento regolatore dello sterolo Legatura: SREBP-1a, SREBP-1c e SREBP-2) sono stati identificati [ 33 ] . Ogni proteina di circa 125 kDa presentare un'organizzazione in tre domini: un dominio N-terminale che porta l'attività trascrizionale, un dominio idrofobico centrale con due segmenti transmembrana che ancorano nel reticolo endoplasmatico o Golgi; dominio C-terminale del regolatore.

Il meccanismo di azione di queste proteine ​​è il risultato di una complessa cascata proteolitica [ 34 ] , che dipende dalla concentrazione intracellulare di ossisteroli ( Figura 6 ). Così, deplezione di ossisteroli intracellulari aziona il trasporto SREBP reticolo endoplasmatico all'apparato di Golgi dalla proteina SCAP (proteina attivante SREBP clivaggio, che agisce come una proteina chaperone). La prima segmentazione del SREBP è raggiunto dalla S1P proteasi al ansa intracellulare. Questo è l'unico passaggio regolato da steroli stricto sensu . Poco dopo, un secondo enzima (S2P) scinde la parte N-terminale causando il rilascio nel citosol e la sua rapida migrazione nel nucleo. La parte N-terminale è dovuta alla presenza homodimérise modelli HLH ( helix-loop-elica ) di base e si lega a sequenze di DNA a SRE ( elemento regolatore dello sterolo ) situati nel promotore di geni bersaglio. Viceversa, in presenza di steroli (25 - esempio idrossicolesterolo) SCAP e SREBP non migrare Golgi e il modulo 125 kDa è situato in un compartimento cellulare che non contiene S1P. Steroli aumentare l'ancoraggio di proteine ​​SCAP del reticolo endoplasmatico INSIG1 / 2 che bloccano il trasferimento di SCAP-SREBP al Golgi. È da notare che LY295427 (4α-3α-ol-allylcholestan) è un composto che agisce colesterolo aumentando l'espressione di INSIG-1, e quindi bloccando SREBP, che è un bersaglio terapeutico di scelta [ 35 ] . Infine, steroli eccesso provoca un parallelo aumento del tasso di degradazione della forma nucleare di SREBP.

Due geni sono stati identificati codifica rispettivamente SREBP-1a, SREBP-1c e SREBP2. Il primo risultato due proteine ​​dall'esistenza di un promotore alternativo e l'identità fra le tre proteine ​​è circa del 50%. Questo probabilmente spiega identità debole che SREBPs attivare i geni. È l'uso di linee cellulari mutanti che hanno identificato geni bersaglio di SREBPs. Mentre in vitro le due forme sono intercambiabili, si presume che schematicamente SREBP-2 regola l'espressione di geni che regolano l'omeostasi del colesterolo e SREBP-1c attiva geni coinvolti in particolare gli acidi grassi e trigliceridi [ 36 ] . SREBP-1a ha meno specifico. Tra i geni attivati ​​da questi fattori di trascrizione includono

HMG (3-idrossi-3-metil)-CoA reduttasi enzimi e sintasi che stanno limitando la sintesi del colesterolo. Statine inibiscono loro proprietà enzimatiche agendo in parte sulla loro stabilità.
Farnesil difosfato sintasi è un enzima della via mévalonates monte colesterolo. Questo enzima è l'obiettivo di N-(BPS bifosfonati azoto) che sono potenti inibitori del riassorbimento osseo comunemente usati nel trattamento dell'osteoporosi [ 37 ] .
Enzima squalene sintetasi che catalizza la prima fase della sintesi degli isoprenoidi formano squalene molecola a 30 atomi di carbonio da farnesil difosfato, e porta alla sintesi di steroli non direttamente derivati ​​da colesterolo, in particolare 24, 25-epoxycholesterol fegato. La sua espressione è regolata da entrambi SREBP1a e SREBP-2.
SREBP-2: C'è un ciclo di auto-regolazione basato sulla concentrazione intracellulare di ossisteroli.
Recettore LDL: permette l'assorbimento di colesterolo in circolo in forma di LDL.
Acetil-CoA carbossilasi: enzima che gioca un ruolo critico nella regolazione della sintesi degli acidi grassi sintetizzando malonil-CoA da acetil-CoA.
L'acido grasso sintasi sintetizza palmitato [C16: 0]. È un enzima fondamentale in questo pathway lipidi perché permette la sintesi di acidi grassi dal glucosio anche.
Il elongasi acido grasso che sintetizza stearato [C18: 0] da palmitato, stearoil-CoA desaturasi, che converte in palmitato stearato e oleato palmitoleate [C18: 1], il glicerolo-3-fosfato aciltransferasi , il primo enzima nella sintesi di trigliceridi e fosfolipidi.
SREBP1c SREBP2 e infine regolare i geni coinvolti nella rigenerazione del NADPH consumato a diversi livelli di via di biosintesi lipidica.
Recentemente, l'analisi del trascrittoma di topi alimentati con una dieta ipercolesterolemici ha mostrato tre nuovi geni bersaglio di SREBPs [ 38 ] : Camk1d (calcio / calmodulina-dipendente proteina chinasi 1D) Fabp5 (5 proteina di trasporto degli acidi grassi) e PCSK9 (proteina 16 regolazione delle proteine ​​G). Il ruolo fisiologico di questo regolamento deve ancora essere chiarito. Un riassunto della diversa destinazione proteine ​​SREBP è riportato figura 6 .

Regolamenti via LXRs
Le LXRs appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari [ 39 ] , che sono fattori di trascrizione attivati ​​da segnali lipofile (steroidi, ormoni tiroidei, la vitamina derivati: l'acido retinoico e vitamina D3 metaboliti lipidi: acidi grassi e derivati ​​idrossilati di colesterolo) . Nel caso di ligandi LXR sono ossisteroli specifici. In assenza di ligando, i LXRs sono attaccati al DNA binding con loro eterodimerizzazione partner del recettore nucleare RXR (recettore retinoico X) di 9-cis retinoico [ 40 ] . Questi recettori poi agire come repressori della trascrizione genica. Questa repressione è legata alla presenza di co-repressori ( figura 7 ) che de-istone acetilasi e reclutare cromatina mantenere in uno stato condensato, impedendo l'accesso di attivatori e fattori di trascrizione basali. In contrasto il legame del oxysterol o 9-cis retinoico induce il rilascio di co-repressori e reclutamento di co-attivatori e la creazione di un ambiente specifico permissivo per acetilazione trascrizionale DNA da istoni transferasi acetile che rilassano il legame tra DNA e proteine ​​istoniche.

La maggior parte dei recettori nucleari orfani coinvolti nella regolazione dell'omeostasi lipidica della forma un eterodimero con i recettori RXR dell'acido retinoico e 9-cis [ 41 ] . In questo caso, ciascuna ligandi del recettore per attivare la trascrizione di geni bersaglio e l'aggiunta di due leganti prodotte effetto additivo o sinergico sulla espressione genica ( Figura 7 ). Studi farmacologici hanno dimostrato che il ligando naturale per RXR è 9-cis retinoico. Due terpenoidi non ciclici possono anche attivare RXRs [ 42 ] : acido fitanico, un derivato naturale della clorofilla presente nel cibo e acido nella méthoprènique ambiente come utilizzato nella sua forma acida come insetticida. Ci sono diverse isoforme di RXR codificati da geni differenti [ 43 ] , e gli esperimenti di ablazione del gene hanno dimostrato che RXRalpha è coinvolto nella morfogenesi degli occhi, placenta e cuore e RXRß nella spermatogenesi.

I LXRs hanno due isoforme LXRα LXRß e [ 44 ] . LXRß è onnipresente mentre LXRα si esprime principalmente nei tessuti con metabolismo lipidico alta come il bianco e il tessuto adiposo bruno, il fegato, i tessuti steroidogenici, macrofagi ... Questi recettori sono attivati ​​da una serie di ossisteroli specifici ( Figura 8 ), che dipendono dalla posizione del loro sintesi [ 45 ] , 24,25-epoxycholesterol principalmente nel fegato, 24 (S)-idrossicolesterolo nel cervello e nel plasma , 22 ®-idrossicolesterolo nei tessuti steroidogenici, e 27-idrossicolesterolo in macrofagi e plasma. E 'stato anche descritto antagonisti naturali di LXR ( figura 9 ) da 22 (S)-idrossicolesterolo, i hydroxycholestérols solfatato (il cui accumulo ha conseguenze drammatiche alla placca aterosclerotica) [ 46 ] , e alcuni Gli acidi grassi polinsaturi [ 47 ] . Negli ultimi anni, molte aziende farmaceutiche hanno sviluppato agonisti sintetici per indurre geni target specifici di LXRs coinvolti nel trasporto inverso del colesterolo [ 48 ] . La maggior parte di queste molecole inducono una riduzione significativa del colesterolo circolante, ma un parallelo aumento dei trigliceridi plasmatici non accettabile per il trattamento di pazienti con ipercolesterolemia. Recentemente, l'uso di sintesi dell'ergosterolo, YT-32, portato in topi aumenta l'efflusso di colesterolo senza alterare i livelli circolanti di trigliceridi, forse aprendo la strada ad un trattamento più mirato ipercolesterolemia [ 49 ] .

L'identificazione di geni bersaglio il cui elenco è lungi dall'essere esaustivo aiuta a spiegare perché questi recettori sono chiamati fattori di colesterolo [ 50 ] . Regolamento del colesterolo circolante è il risultato di un equilibrio tra l'assorbimento intestinale del colesterolo, il "rifiuto" di proteine ​​ATP binding cassette (ABC) trasporto per lipoproteine ​​plasmatiche tra LDL e HDL, efflusso cellulare da parte d ABC altri e metabolismo epatico degli acidi biliari da parte dei citocromi P450. Questo è essenzialmente l'uso di topi deficienti per LXR obiettivi ha identificato cellulari ( Figura 10 )

Colesterolo 7α-idrossilasi (CYP7A1) gene è stato identificato per la prima destinazione [ 51 ] . Quando questi topi sono alimentati con una dieta ipercolesterolemica (2% o 0,2%), topi null LXRα - / - sviluppare un fenotipo deleterio, caratterizzato da epatomegalia causa di un eccessivo accumulo di esteri del colesterolo in forma di epatociti . Animali di tipo selvatico genotipo, l'induzione di CYP7A1 da livelli eccessivi di colesterolo, determinando l'escrezione di colesterolo in eccesso sotto forma di acidi biliari nella bile. L'incapacità di aumentare la sintesi di questo enzima iniziale e limitante biosintesi degli acidi biliari, spiega lo sviluppo di epatomegalia osservata in topi mutanti nulli per LXRα. Lavorare sul gene umano per CYP7A1 mostrato che la presenza del recettore nucleare orfano LRH-1 sul promotore era essenziale per indurre la trascrizione in presenza di ossisteroli. Questo è lo stesso meccanismo complesso [ 52 ] che regola la trascrizione di CYP8B1 sterolo codifica 12a-idrossilasi (CYP8B1). Ad oggi, il gene CYP27A1 CYP27A1 codifica non è stata descritta come regolato da LXR-RXR.
La via del mevalonato produce isoprenoidi vitali per varie funzioni cellulari, dalla sintesi del colesterolo per controllare la crescita può anche essere regolata da LXRα attraverso induzione di SREBP-1c gene [ 53 ] . Mevalonato è il precursore di molte molecole tra steroli e colesterolo principalmente coinvolti nella struttura della membrana, eme A e ubichinone coinvolti nel trasporto degli elettroni, essenziale per la sintesi di glicoproteine ​​dolicolo, e questo isopentanyladénine in alcuni tRNA. È anche il precursore di molti messaggeri cellulari quali citochine, ormoni nelle piante giovani in insetti, e ormoni steroidei. Questo isoprenoidi è quindi a monte della sintesi del colesterolo, ma anche di quella dei squalenes, uno dei derivati, il 24 (S), 25-epossi-colesterolo è un ligando potente LXRs. Inoltre, difosfato geranilgeraniolo, a valle di mevalonato, in certe condizioni possono inibire l'attivazione di LXR, suggerendo l'esistenza di un retro-diretto controllo.
Trasportatori di membrana ABC (ATP-binding cassette, composto da sei domini transmembrana, due motivi Walker A e B, e C intracellulare ATP binding) sono anche obiettivi di LXR-RXR come eterodimero ABC1/ABCA1 [ 54 ] , ABC8/ABCG1 [ 55 ] , ABCG5, ABCG8 [ 56 ] e ABCG4 [ 57 ] nell'intestino o macrofagi. Questi sono vettori specifici di fosfolipidi e colesterolo e alcuni attivazione può regolare il loro consumo di colesterolo, e nel caso del contenuto di colesterolo macrofagi, limitando così la formazione di cellule schiumose coinvolti nello sviluppo della piastra aterosclerosi. È interessante notare che solfato ossisteroli che viene elevata in placca aterosclerotica sono potenti inibitori del LXRs. ABC di anomalie genetiche sono state descritte in due malattie umane, malattia di Tangier e la carenza di HDL familiare con anomalie di ABCA1 [ 58 ] , e sitosterolemia, una malattia autosomica recessiva caratterizzata da un eccessivo assorbimento intestinale del colesterolo, con un decremento di escrezione biliare di colesterolo alimentare, ipercolesterolemia e aterosclerosi associata a mutazioni nei geni che codificano ABCG5 e ABCG8 [ 59 ] . Finora non geni anomali ABCG1 e ABCG4 non è stata associata con una malattia.
La proteina di trasporto degli esteri del colesterolo (CETP), altamente espressa in adipociti, è responsabile per il trasferimento di lipidi tra compartimenti lipidici [ 60 ] . CETP facilita il trasporto inverso del colesterolo e ha un effetto anti-aterogeno. Infatti, l'eccesso di colesterolo non si accumula a livello della membrana plasmatica o nel citoplasma ma è esterificato e memorizzati in goccioline lipidiche citoplasmatiche. Queste gocce sono poi reindirizzati altri compartimenti subcellulari dopo l'intervento del NPC-1 proteina, una proteina la cui segnale anomalie sono responsabili Nieman-Pick di tipo 1 (degenerazione citoplasmatica autonomo con accumulo di colesterolo). Questi lipidi sono poi trasferiti HDL ed eventualmente trasportata nel fegato dove si sono eliminate. La proteina di trasferimento dei fosfolipidi (PLTP) coinvolti nel metabolismo delle HDL è regolata anche da LXR [ 61 ] .
Il cluster contenente i geni che regolano ApoE ApoC e l'equilibrio di differenti frazioni lipoproteiche plasmatiche è uno dei geni target di LXRs [ 62 ] [ 63 ] .
LXRs infine anche direttamente geni bersaglio coinvolti nel metabolismo degli acidi grassi come lipoproteina lipasi (LPL) [ 64 ] o acido grasso sintetasi (FAS) [ 65 ] , stearoil CoA decarbossilasi 1 e 2 (e SCD1 SCD2) [ 66 ] , e SREBP1c [ 53 ] , spiegando così gli effetti collaterali di alcuni agonisti sui trigliceridi circolanti. L'eterodimero RXR / LXR è stata anche implicata nella regolazione della biosintesi lipidica tramite l'azione di insulina [ 67 ] , regolando l'omeostasi del glucosio GLUT4 [ 68 ] , la stimolazione della differenziazione dei dell'epidermide [ 69 ] e di geni la cui disfunzione è stata associata a malattia di Alzheimer e di Parkinson [ 70 ] . Un riepilogo delle varie azioni dei geni bersaglio LXR coinvolti nella regolazione dell'omeostasi lipidica è mostrato in Figura 10 .
Per concludere questa sezione, va notato che i nuovi dati di letteratura e soprattutto LXRs SREBPs sono in costante aumento. L'elenco dei geni la cui espressione è modulata da fattori di trascrizione, cresce regolarmente con un conseguente aumento vie metaboliche coinvolte. Questo dà ligandi attivazione di questi fattori di trascrizione che sono ossisteroli, le capacità potenziali di azione e la regolamentazione di organismi interi da esplorare.

Ossisteroli, citotossicità e l'infiammazione
Numerosi studi principalmente in vitro su linee cellulari diverse dimostrato la citotossicità di alcuni ossisteroli. Risulta che i ossisteroli che mostrano la maggiore tossicità sono principalmente prodotti con mezzi chimici. Così, 5,6-époxycholestérols il 7SS-idrossicolesterolo, 7-cheto-colesterolo sono citotossici per le cellule endoteliali dell'aorta di diverse specie animali [ 72 ] [ 73 ] [ 74 ] . Lo stesso 25-idrossicolesterolo è tossico per le cellule bovine endoteliali aortiche [ 73 ] e cellule muscolari lisce dell'aorta umana che portano alla morte di quest'ultimo [ 75 ] . Tuttavia, studi effettuati in vivo su animali hanno dimostrato che il 25-idrossicolesterolo [ 76 ] o 27-idrossicolesterolo [ 77 ] aggiunto nella dieta sono non tossici alle dosi utilizzate e sono in grado di svolgere un ruolo importante nella la regolazione del metabolismo epatico e del colesterolo intestinale.

Citotossicità di ossisteroli nei confronti delle cellule nervose è stata anche descritta in esperimenti in vitro con concentrazioni elevate e non fisiologici di questi composti. Così, il 24S-idrossicolesterolo e 25 idrossicolesterolo può essere tossico per le cellule neuronali in coltura [ 78 ] [ 79 ] [ 80 ] , in modo che il 7SS-idrossicolesterolo, 7-cheto-colesterolo e 22-idrossicolesterolo per cellule del cervello di ratto [ 81 ] .

La citotossicità di alcuni ossisteroli può causare la morte di diversi tipi di cellule. Sembra che due diversi processi implicati: apoptosi o necrosi. Così, il 7SS-idrossicolesterolo e 7-cheto-colesterolo indurre apoptosi delle cellule endoteliali e cellule muscolari umane ombelicali arteriosi lisce mentre fibroblasti umani provocare necrosi [ 82 ] . Questa tossicità su cellule della parete vascolare suggerisce che alcuni ossisteroli, specialmente quelli sintetizzati chimica coinvolta nel processo di aterosclerosi.

I dettagli dei meccanismi responsabili della citotossicità di queste ossisteroli non sono noti, ma sembra che l'incorporazione di ossisteroli nella membrana plasmatica delle cellule può avviare apoptosi. Tuttavia, si riconosce che alcuni ossisteroli aumentare la frammentazione del DNA e proteina espressione diminuita di famiglia Bcl-2, che sono fattori anti-apoptotici. Altri studi hanno suggerito che l'attivazione del Fas / Fas ligando e la via delle MAP chinasi nell'induzione dell'apoptosi da ossisteroli.

Tutte le osservazioni sono state citate in precedenza, deriva principalmente da studi in vitro . Va notato che per tutti questi dati, la natura chimica del oxysterol, la dose utilizzata e il tipo cellulare coinvolto tutti determinanti degli effetti osservati. Work in vivo sono necessari ed indispensabili per identificare ossisteroli tra tutti coloro che hanno una tossicità reale e quelle che sono utili come molecole di regolamentazione in diversi metabolismi.

Oltre alla loro azione citotossica, ossisteroli appaiono anche in grado di svolgere un ruolo nei processi infiammatori. Numerosi studi in vitro su cellule della parete vascolare hanno dimostrato che ossisteroli aumentata produzione di fattori pro-infiammatori (vedere sezione aterosclerosi). Nel 2002 Rosklint et al. [ 83 ] ha dimostrato che il 25-idrossicolesterolo stimola la produzione di IL1ß da parte dei macrofagi umani in coltura e amplifica la loro risposta a LPS (lipopolisaccaride). Lo stesso team aveva già osservato un effetto inverso sul TNF e IL1ß [ 84 ] . Inoltre, è difficile concludere sugli effetti pro-o anti-infiammatori ossisteroli alla luce del lavoro svolto in vitro . Contro da un recente studio, in vivo , ha chiaramente dimostrato che i composti (22R-idrossi e 25-idrossicolesterolo) che attivano il recettore LXRß ridurre l'infiammazione in un modello animale di dermatite, riducendo la produzione di citochine pro-infiammatorie [ 85 ] . Ancora, altri studi in vivo sono necessari per confermare altri modelli in effetti antinfiammatori della attivazione di LXRs come è stato fatto per recettori PPAR.

Patologie e ossisteroli
In vista della letteratura, non c'è nulla da dire se le variazioni del contenuto di ossisteroli in vari tessuti malati sono causa o una conseguenza della comparsa della malattia. Infatti, il coinvolgimento diretto di ossisteroli nella comparsa della malattia non è mai stata dimostrata. Con contro, una serie di osservazioni suggerisce un potenziale legame tra ossisteroli e colesterolo calcoli biliari, l'aterosclerosi, il morbo di Alzheimer e la sindrome di Smith-Lemli-Opitz.

Colesterolo litiasi biliare
Interruzione del metabolismo di colesterolo e acidi biliari può portare alla comparsa di una malattia, colesterolo litiasi biliare, caratterizzato dalla formazione di precipitati e calcoli biliari di colesterolo nella cistifellea. Nei paesi sviluppati, è particolarmente frequente (più di 50 milioni di persone colpite) e rappresenta oltre l'80% dei casi di litiasi. In Francia, colelitiasi cholesterolic chiave di 4 milioni di persone e quasi il 25% della popolazione sopra i 50 anni. Richiede chemioterapia o chirurgia costosa che consiste nello sciogliere calcoli di colesterolo, in situ .

Bile umana contiene ossisteroli cui le più abbondanti sono, in particolare, colest-4-en-3-one e colest-4 ,6-diene-3-one. Entrambi ossisteroli sono intermedi nella biosintesi di acidi biliari e steroli. Ossisteroli Altri bile rimangono fino ad oggi non identificato, ma sembrano essere epossidica e cheto-colesterolo [ 86 ] . Questi ossisteroli altri potrebbe venire dalla dieta, ossidazione del colesterolo a causa dello stress ossidativo causato da una infezione batterica o aumentata sintesi endogena [ 87 ] .

Contenuto ossisteroli è trascurabile in calcoli di colesterolo puro, mescolati in basso i calcoli e ad alto contenuto di pietre pigmento. Tuttavia ossisteroli nella bile può compromettere la stabilità delle micelle e vescicole trasportano colesterolo biliare che poi tendono a fondersi fenomeno che provoca la formazione di cristalli di colesterolo [ 86 ] . Di ossisteroli sono presenti anche nel lato luminale delle cellule epiteliali della colecisti dove alterano la sintesi e la secrezione di mucina. Ipersecrezione mucina promuove la nucleazione e cristallizzazione del colesterolo e la crescita dei cristalli e calcoli biliari di colesterolo [ 88 ] . Infine, alcuni ossisteroli, stimolando la proliferazione delle cellule epiteliali, potrebbe diminuire la mobilità e favorire in tal modo la bile vescicolare stasi [ 89 ] .

Se la formazione di un calcolo di colesterolo nella cistifellea a causa di una serie di disturbi che interessano epitelio locale cistifellea e la vescicola strato muscolare, il primo motore di questa patologia è la sovrasaturazione di colesterolo bile. In gran parte di origine periferica (epatica e intestinale) che sovrasaturazione ha come attori principali: una maggiore assunzione di colesterolo con la dieta, aumentando la sua sintesi endogena, aumentato assorbimento intestinale, ha ridotto la sua esterificazione o la sua conversione in acidi biliari dal fegato [ 90 ] . Negli esseri umani, la modulazione di uno di questi parametri può facilitare lo sviluppo di colesterolo litiasi biliare. Come vedremo, ossisteroli avere un effetto su quasi tutti questi parametri con un conseguente rischio aumentato di cholesterolic colelitiasi. Altri parametri che sono modulatori della bile lithogénicité quali la composizione degli acidi biliari o proteine ​​biliari possono essere utili per lo sviluppo di colesterolo litiasi biliare.

Ipersecrezione di colesterolo nella bile può essere dovuto ad una diminuzione della sua conversione in acidi biliari nel fegato. E 'su questo punto che ossisteroli sembrano avere la più chiara prolithogène effetto. In effetti, in vitro ossisteroli come 7-cheto-colesterolo, 7SS-idrossicolesterolo, 25-idrossicolesterolo e 20α-idrossicolesterolo sono potenti inibitori del CYP7A1, un enzima chiave della via neutro della biosintesi degli acidi biliari. Pertanto, l'aggiunta di una miscela di ossisteroli al cibo per 20 giorni in ratti riduce l'attività di CYP7A1 [ 91 ] . Più recentemente, è stato dimostrato che l'aggiunta di 0,1% di 27-idrossicolesterolo in criceti alimentari inibisce le attività enzimatiche diverse sintesi degli acidi biliari compreso CYP7A1. Bile chenodesossicolico arricchito, un acido biliare capace di attivare FXR (farnesoide Receptor X), un recettore nucleare reprimere l'espressione di CYP7A1. È ormai noto che la modulazione FXR sostituisce quello condotto da LXR e somministrazione di 0,1% di 27-idrossicolesterolo provoca una diminuzione dell'attività di CYP7A1. Senza alterare l'attività di CYP27A1, la sintesi netta di acidi biliari in criceti trattati con questi 27-idrossicolesterolo è ridotta [ 77 ] . Si può notare, tuttavia, che alcuni studi mostrano un effetto stimolante del 7-keto-colesterolo sull'attività del CYP7A1. Tuttavia, sembra che ossisteroli complessivi inibiscono CYP7A1 e, quindi, ridurre la conversione del colesterolo in acidi biliari. Così, favoriscono sia la sua secrezione biliare e diminuire la sua solubilizzazione da acidi biliari, che possono rendere più litogenico bile.

Composizione in acidi biliari della bile è un parametro importante nella comparsa del colesterolo litiasi biliare. Acidi biliari idrofobici, invece di acidi biliari idrofili, favorendo la precipitazione di cristalli di colesterolo e calcolo. Durante la somministrazione di 0,1% a 27-idrossicolesterolo criceti [ 77 ] , la composizione di acidi biliari nel loro bile è stato modificato in modo favorendo la comparsa di colesterolo litiasi biliare. In effetti, la relazione chenodesossicolico acido / acido colico (bile idrofobo / idrofilo) è stato moltiplicato per 4 bile rendendo altamente idrofoba e quindi prolithogène. Questo è probabilmente dovuto alla ridotta attività di CYP8B1, enzima chiave nella biosintesi dell'acido colico, osservato durante l'esperimento. Tuttavia, se il lithogénécité di bile aumenta con il trattamento con 27-idrossicolesterolo, criceti non ha mostrato i calcoli biliari, forse a causa di un tempo di somministrazione troppo breve (7 giorni).

Contrariamente alle osservazioni precedenti, ossisteroli possono avere proprietà antilithogènes modificando alcuni parametri come la sintesi del colesterolo e l'assorbimento intestinale. Ossisteroli sono da tempo noti per essere potenti inibitori della sintesi del colesterolo e la sua captazione epatica del recettore LDL (LDLr). Queste azioni tendono a diminuire il colesterolo intrahépatocytaire contenuto e quindi opporsi al loro ipersecrezione nella cistifellea. L'assorbimento intestinale del colesterolo sembra diminuito dalla somministrazione di ossisteroli. Infatti, l'iniezione di una miscela di ossisteroli intrastomacale (50 mg) che principalmente cheto-colesterolo 7 insieme di quattro -14 C-colesterolo diminuisce il flusso linfatico e quindi il ritorno del colesterolo al fegato [ 92 ] . Il ruolo delle proteine ​​coinvolte nella efflusso del colesterolo intestinale ABCG5 e ABCG8 come non può essere esclusa.

Su altri parametri importanti del litogenesi, ossisteroli avere effetti più sottili. Attività acil-CoA:. Colesterolo aciltransferasi (ACAT) epatica ridotta potrebbe essere anche la causa di ipersecrezione biliare colesterolo vitro , il 3-idrossi-5α-colest-8 (14)-en-15-one inibisce l'attività ACAT di microsomi di fegato di ratto [ 93 ] mentre il 25-idrossicolesterolo (da 2,5 a 100 microM), il principio attivo [ 94 ] . Molti altri ossisteroli come 7-cheto-colesterolo, 7SS-idrossicolesterolo, 5SS-e-époxycholestérols 6SS, 24 (S), 25-epoxycholesterol hanno poco o nessun effetto sull'attività ACAT. Allo stesso modo, in vivo , l'integrazione della dieta di ratti con 25-idrossicolesterolo (0,1% della dieta) ha un minore effetto sulla attività epatica ACAT [ 95 ] . Sembra che ossisteroli sono contrastanti effetti sulla attività epatica ACAT certamente in funzione della loro natura e quantità. Potenziali effetti in vivo sono ancora da determinare.

Sembra impossibile parlare senza menzionare proteine ​​biliari litogenesi. Alcune proteine ​​possono agire come biliari pro-nucleazione agenti di stimolare lo sviluppo di calcoli biliari di colesterolo, come le glicoproteine ​​determinati e le immunoglobuline. Sono stati trovati, alcuni dei cristalli in calcoli umani e colesterolo. Altri, come apolipoproteine ​​sono considerati anti-nucleazione fattori (inibire la comparsa di colesterolo litiasi biliare) [ 96 ] [ 97 ] . Purtroppo, nessuno studio è stato ancora effettuato sugli effetti potenziali di ossisteroli sulle proteine ​​biliari sia quantitativamente che qualitativamente.

Gli effetti di ossisteroli su diversi parametri che influenzano la formazione di calcoli di colesterolo nella cistifellea sono riassunti nella Tabella I . Alla luce di questa revisione della letteratura, sembra che ossisteroli sono in grado di aumentare la lithogénicité complessiva della bile modificando entrambi i parametri chiave locali (vescicolare dei suini) e periferici (fegato), ma senza di esso automaticamente portare allo sviluppo di colesterolo litiasi biliare. Essi dovrebbero essere considerati più come elementi in grado di potenziare un processo già in corso. Tutti i risultati qui presentati indicano che la quantità di lavoro resta ancora da fare per caratterizzare il coinvolgimento di ossisteroli in colesterolo litogenesi biliare. Studi più mirati (dosi rilevanti uno oxysterol) utilizzando modelli buoni di calcoli biliari di colesterolo, come il criceto potrebbe rispondere a questa domanda.

Aterosclerosi
Un certo numero di studi suggeriscono che ossisteroli possono giocare un ruolo importante nella produzione di lesioni aterosclerotiche in animali. Tuttavia, altri studi dimostrano il contrario. Qui vi presentiamo i principali studi su questo argomento.

Mac Cook e Douglas stati i primi a dimostrare che l'aggiunta del regime dihydroxycholesterol-5α-6SS prodotto lesioni aterosclerotiche nei maschi conigli NZW [ 98 ] . Imai et al. successivamente accertato che la somministrazione con sonda gastrica di preparazione colesterolo conservato a temperatura ambiente generato lesioni dell'aorta associata a danni allo strato di muscolatura liscia anche nei conigli [ 99 ] . Dopo l'analisi, si è riscontrato che la soluzione contenuta ossisteroli colesterolo più colesterolo molti. Essi hanno concluso che il colesterolo prodotto derivati ​​ossidati spontaneamente altamente aterogene. La stessa squadra segnalato che 5α-6SS-dihydroxycholesterol, 25-idrossicolesterolo e 24,25-epossi derivato del lanosterolo prodotto lesioni dell'arteria polmonare alla dose di 5 mg / kg / giorno per 3 giorni mentre la 5α-6α-epoxycholesterol e 7-keto-colesterolo richiederebbe una dose doppia per avere lo stesso effetto [ 100 ] . Toda et al. mostrava degenerazione dello strato muscolare liscia dell'aorta addominale dopo alimentazione polli con 7-keto-colesterolo per 4 o 8 settimane. Pochi cambiamenti sono stati osservati con l'aorta ascendente [ 101 ] . Infine Staprans et al. hanno dimostrato che la percentuale di lesioni dell'aorta potrebbe raddoppiare in conigli alimentati per 12 settimane con una dieta colesterolo (0,33%), di cui 5% è sotto forma di ossisteroli, prevalentemente di 7-cheto-colesterolo, rispetto ai conigli alimentati con la dieta colesterolo alto da solo. Gli autori hanno trovato che alla fine dell'esperimento del colesterolo, colesterolo-ßVLDL, colesterolo LDL e colesterolo HDL non differivano tra i due gruppi [ 102 ] .

In contrasto con queste osservazioni, Higley et al. hanno dimostrato che la somministrazione per 11 settimane una miscela di ossisteroli sembrava meno aterogenica di colesterolo stesso conigli. Le diete animali conteneva 166 mg per kg di colesterolo puro o la stessa quantità di una miscela costituita principalmente da ossisteroli 7 cheto-colesterolo, e 5α, 6α-epoxycholesterol [ 103 ] . Da parte loro, Tipton et al. osserva che l'aggiunta di una miscela di ossisteroli (50 mg / die) in una dieta colesterolo alto (1%) riduce la formazione di lesioni aterosclerotiche nel coniglio e l'amministrazione della miscela da solo non aveva effetto [ 104 ] . Recentemente, Demaison et al. studiato l'effetto di una dieta arricchita con una miscela di ossisteroli (maggioranza dei 5α, 6α-epoxycholesterol) in oro criceti siriani. Dopo 3 mesi di dieta, non criceto aveva sviluppato grave aterosclerosi nonostante un restringimento del loro danno della parete vascolare endotelio e nella proliferazione delle cellule della muscolatura liscia strato dell'aorta [ 105 ] . Infine Ando et al., In uno studio in topi ApoE-, probabilità di sviluppare aterosclerosi, ossisteroli 0,2 g / kg di dieta aterogenica non accelera l'insorgenza della malattia [ 106 ] .

Il problema principale di questi studi è l'uso della miscela di ossisteroli molto diversi nella loro composizione, durata di somministrazione e specie animali utilizzati. È pertanto difficile concludere definitivamente sulla natura del pro-aterogene ossisteroli. Tuttavia, sembra che un maggior numero di studi sulla falsariga di una capacità di generare lesioni ossisteroli dell'aorta accompagnata dalla degenerazione dello strato muscolare liscio senza portare ad aterosclerosi. Ossisteroli Alcuni sono quindi molecole più permissive o aggravanti durante l'aterogenesi (vedi capitolo LXRs).

Tutte queste osservazioni hanno portato alla ricerca di meccanismi che sono responsabili degli effetti deleteri di alcuni ossisteroli. Infiammazione è parte di questi meccanismi. Le zone in cui lesioni aterosclerotiche vascolari si sviluppano sono in uno stato di infiammazione cronica e l'infiammazione è attivamente coinvolto nell'aterogenesi [ 107 ] . Numerosi studi hanno dimostrato il ruolo proinfiammatorio e aterogene LDL ossidata che in vitro aumento della produzione di citochine (IL1ß, TNFa) e chemochine (MCP1, IL8) nelle cellule della parete vascolare. Ossisteroli presenti nelle placche aterosclerotiche e LDL ossidate, possono contribuire a questi effetti [ 32 ] . Ad esempio, 25-idrossicolesterolo aumenta la produzione del aortici cellule muscolari lisce di bFGF (fattore di crescita dei fibroblasti), una citochina ad attività mitogenica fibrogeniche e [ 108 ] . 7-cheto e 7SS-idrossicolesterolo ma non 7α-idrossicolesterolo aumento dell'apoptosi, l'espressione di molecole di adesione VCAM1, ICAM1, E-selectina e IL1ß in colture di cellule endoteliali [ 109 ] . Produzione di TNF da parte dei monociti umani e la diffusione stirpe umana THP1 monociti è aumentato del 22-idrossicolesterolo [ 110 ] . Liu et al. con monociti e macrofagi in coltura hanno mostrato che il 25-idrossi-7SS-idrossicolesterolo e aumentare la secrezione di IL-8, una chemochina nella grande attrazione e il reclutamento di leucociti infiammatori in aree. Il coinvolgimento di ossisteroli in infiammazione vascolare è suggerito anche dalla loro capacità di stimolare la sintesi di eicosanoidi da cellule endoteliali [ 111 ] . Inoltre, in un recente studio, Leornarduzzi et al. [ 112 ] mostrano che una miscela di ossisteroli (7α-idrossi-, 7SS-idrossi-, 25-idrossi, epossidica α, ß epossido, 3SS, 5α, 6SS triolo) la cui composizione è più vicino a quello osservato nelle placche aterosclerotiche non causano citotossicità ma stimola la produzione di TGFß1 dai macrofagi in coltura, contribuendo così fibrogenesi nella placca aterosclerotica.

Un altro meccanismo di azione di alcuni ossisteroli (in particolare 7-cheto-Chol e 7SS) sul endotelio della parete del vaso può anche contribuire a rafforzare il processo aterogenico. Si basa sull'azione inibitoria esercitata da questi ossisteroli sulla produzione di NO, un importante agente coinvolti nei fenomeni di rilassamento in questi tessuti [ 113 ] .

Così, per la loro azione sul colesterolo omeostasi un lato e dall'altro la produzione di citochine e chemochine e NO nella parete vascolare, ossisteroli sono attori aterogenesi putativo. La loro azione in vivo resta da dimostrare.

Malattia di Alzheimer
Ossisteroli diversi si formano naturalmente nel cervello, tra cui il 24 idrossicolesterolo, 25-e 27-idrossicolesterolo idrossicolesterolo. Il metabolismo del colesterolo e dei suoi derivati ​​possono essere coinvolti nella malattia di Alzheimer. Infatti, la concentrazione di 24S-idrossicolesterolo è aumentata in siero e liquido cerebrospinale di pazienti con malattia di Alzheimer [ 114 ] [ 115 ] . Il 24S-idrossicolesterolo può rappresentare la maggior parte di un meccanismo di eliminazione del colesterolo cervello [ 114 ] . Tuttavia, troppo di esso può essere nervo come suggerito da studi in vitro [ 116 ] . Aumentando la concentrazione di 24S-idrossicolesterolo potrebbe essere dovuta a mutazioni nel gene codificante l'enzima che sintetizza il cervello, CYP46A1 [ 117 ] . Infine, la relazione offre alcuni 24S-hydroxycholestérol/cholestérol come marcatore di AD [ 118 ] .

Il 24S-idrossicolesterolo è un ligandi LXR. Nel cervello, questo può spiegare l'induzione di geni bersaglio [ 70 ] come ABCA1 , trasportatore di membrana coinvolta in efflusso cellulare di colesterolo, che sembra verificarsi anche nella secrezione di un peptidi beta, componenti proteici di placche senili nel AD [ 119 ] .

Sindrome di Smith-Lemli-Opitz
Sindrome di Smith-Lemli-Opitz è una malattia genetica autosomica causando debilitazione grave causata da un'interruzione della biosintesi di colesterolo nella fase finale [ 120 ] . I bambini affetti da questa malattia ha il colesterolo nei tessuti e nel plasma in combinazione con un accumulo molto basso di 7 e 8 di-hydrocholestérol. Essi inoltre hanno livelli circolanti di 27-idrossicolesterolo aumentato probabilmente a causa di una diminuzione dell'uso del enzima che inizia la sua conversione in acidi biliari, CYP7B1. Questi pazienti hanno anche un livello molto basso circolanti di 24S-idrossicolesterolo, conseguenza del substrato ridotto di default la sintesi del colesterolo, ictus [ 121 ] .

In conclusione, ossisteroli appaiono come molecole intere permissive o aggravante lo sviluppo del colesterolo litiasi biliare o aterosclerosi. Essi potrebbero svolgere un ruolo importante nella malattia di Alzheimer o la sindrome di Smith-Lemli-Opitz, ma questi studi sono solo all'inizio. L'esistenza di un gran numero di ossisteroli, loro endogena o esogena, e la difficoltà della loro purificazione rendono difficile utilizzare dati sperimentali da studi condotti negli ultimi 30 anni. Nel lavoro futuro, l'uso di ossisteroli puri e non come una miscela di fornire risposte molto più rilevante sul possibile dannosa o utile per il loro lavoro.

Conclusioni
Anche se ossisteroli sono composti sono noti da tempo, la scoperta del loro coinvolgimento nei meccanismi di regolazione è una cosa abbastanza recente, giustificando così questo sviluppo. Lo scopo di questa presentazione è di fornire una nuova visione sia per l'origine di questi composti all'interno di organismi, il loro metabolismo, il loro ruolo nelle cellule e il loro coinvolgimento in diverse patologie. Le informazioni contenute in questo lavoro hanno dimostrato la duplice origine di ossisteroli, soprattutto attraverso un cibo esogeno ed endogeno altri catalisi enzimatica o chimica di colesterolo. Così, in condizioni fisiologiche ossisteroli circolanti nel plasma umano sono essenzialmente origine endogena e sono principalmente sintetizzati enzimaticamente. Queste molecole sono prevalentemente metaboliti intermedi del catabolismo del colesterolo in vari tessuti come il cervello, polmone e fegato. Il catabolismo è un mezzo efficace utilizzati dal corpo per eliminare l'eccesso di colesterolo convertendola in ossisteroli. Questi sono più idrofili rapidamente trasportati al plasma poi prelevato dal fegato ed essere eventualmente eliminata principalmente sotto forma di acidi biliari.

L'altro ruolo di ossisteroli, che viene più avanti, è la loro capacità di interagire con il livello cellulare di fattori di trascrizione (SREBPs) o recettori nucleari (LXRs e RXRs) e svolgono pertanto un ruolo chiave nella regolazione del metabolismo lipidico e in particolare nella omeostasi del colesterolo. Alcuni di questi ossisteroli che può anche essere chiamato "ossisteroli buoni" sono attualmente considerati molecole "segnale" può agire a livello trascrizionale di controllare l'espressione di alcuni geni e ormoni o neurotrasmettitori esempio.

L'altro aspetto che questa recensione ha messo in luce il ruolo di alcuni in ossisteroli citotossici in vitro che può essere chiamato "ossisteroli cattivi." Essi sono sintetizzati principalmente chimica dopo auto-ossidazione del colesterolo. Sembrano essere il più formidabile 7-cheto-colesterolo e 7SS-idrossicolesterolo. Questi composti sono stati spesso descritti come partner, a determinate condizioni, la genesi di malattie come il colesterolo litiasi biliare e l'aterosclerosi.

Da tutte queste osservazioni, un particolare sviluppo deve ora essere data agli studi in vivo su ossisteroli per conoscere gli effetti e comprendere meglio il loro impatto sulla regolazione del metabolismo lipidico e la loro potenziale tossicità. Questa analisi è più importante che i trattamenti moderni del cibo mostrano attualmente nella nostra dieta quotidiana, in quantità probabilmente esagerato.

Molti autori di questo articolo hanno un pensiero per il professor François Chevallier, morto venti anni fa, che è stato l'iniziatore della ricerca francese sugli studi metabolici di colesterolo e dei suoi derivati.

Parte di questo lavoro ha beneficiato l'utilizzo del Servizio Radiazioni FES, CNRS, Université Blaise Pascal, la FRM e BNP Paribas (INE2000-407031/1).



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#36
Ossisteroli negli alimenti


Semi oleosi, grassi, grasso. Volume 7, Numero 4, 375-9, luglio-agosto 2000, fondamentale


Sommario Sommario

Author (s): André Grandgirard,.

Sommario: steroli alimentari come il colesterolo o fitosteroli può essere ossidato durante trattamenti tecnologici derivati ​​idrossi-, cheto-, epossi-, idroperossi-. Questi composti possono essere assorbite in piccole quantità (dell'ordine di alcuni mg / die) e interferirà con le ossisteroli formate in vivo. Pensiamo che queste ossisteroli hanno importanti effetti biologici, in particolare, sono sospettati di avere un ruolo nella aterosclerosi. Ma ora, non possiamo dire con certezza se si tratta di cibo o ossisteroli ossisteroli formati in vivo che può essere responsabile di questa malattia. In attesa di risultati significativi in questo settore, è prudente utilizzare metodi tecnologici per limitare la formazione di questi composti.

Parole chiave: ossisteroli, oxycholestérols, oxyphytostérols tecnologica, i processi alimentari.

Illustrazioni

ARTICOLO

Introduzione

Negli ultimi anni c'è stato un crescente interesse per i derivati ​​ossidati di steroli e ossisteroli, a causa della estensione dei loro effetti biologici [1]. Questi composti sono infatti molto coinvolti nella trasformazione metabolica del colesterolo in acidi biliari e ormoni steroidei e possono anche avere un ruolo nella regolazione della omeostasi del colesterolo. Tuttavia, questi ossisteroli sono anche sospettati di vari effetti citotossici o mutageni. Pensiamo possono avere un ruolo particolare nello sviluppo di aterosclerosi [2]. Ma è molto difficile sapere se ossisteroli formati durante tecnologia alimentare può avere un ruolo patogenetico in questi processi, in quanto tali composti sono sovrapposte a quelle formate direttamente in vivo [3]. In alcuni studi su conigli e piccioni, sembra dimostrato che alte dosi di ossisteroli nella dieta possono contribuire allo sviluppo di eventi aterosclerotici [2]. Inoltre, uno studio epidemiologico effettuato a Londra immigrati indiani hanno dimostrato di avere un alto tasso di aterosclerosi ed era stato associato alla presenza nella loro dieta "ghee" , cibo tradizionale caratterizzata in particolare dalla che il 12% degli steroli sono presenti in forma ossidata. [4] Mentre i contributi di ossisteroli di una dieta equilibrata è molto bassa, gli effetti sopra descritti giustificare la preoccupazione è le condizioni di formazione di questi ossisteroli negli alimenti. La maggior parte di questo articolo sarà dedicato ai derivati ​​ossidati del colesterolo, l'uomo sterolo maggiore e animali. Nella seconda parte, il punto sarà fatto sullo stato delle nostre conoscenze dei derivati ​​ossidati di steroli vegetali o fitosteroli. Molte riviste sono state dedicate alla ossidazione del colesterolo [5] e la presenza di ossisteroli negli alimenti [6]. L'obiettivo di questo lavoro non è quello di rifare uno studio completo su questo argomento, ma per cercare di individuare alcuni possono essere pratico in un prossimo futuro.

Ossidazione del colesterolo nel generi alimentari

In alimenti, questi sono formati da oxycholestérols autossidazione. Meccanismi di ossidazione comporta un'azione di ossigeno molecolare o di vari radicali liberi. Le principali ossisteroli ( Figura 1 ) sono derivati:

- Ossidazione in posizione 7 del sterolo (7alfa-idrossicolesterolo; 7beta-idrossicolesterolo, 7-cétocholestérol);

- Ossidazione del doppio legame (colesterolo-5alfa, 6alpha-epossido; colesterolo-5B, 6beta-epossido, cholestanetriol);

- Ossidazione della catena laterale (25-idrossicolesterolo). Questo tipo di composto è formato in percentuale molto piccola in alimenti.

Tutti gli alimenti contenenti colesterolo ed esposti a pro-ossidanti possono essere una fonte di oxycholestérols. Troviamo in particolare le uova in polvere, alcuni prodotti lattiero-caseari nella carne, lardo riscaldati, cibi irradiati, piatti pronti, ecc. Tuttavia, gli importi riportati negli alimenti variano secondo gli autori. Alcuni esempi di queste differenze sono indicate in Tabella 1 . Vi è, per esempio, i valori da 1 a 30 Polvere uovo, 1-40 e 1-200 biscotti per lattanti! Queste variazioni possono essere spiegato in vari modi: in primo luogo, i campioni sono diversi e non possono essere del medesimo processo tecnologico, dopo che il tempo di conservazione può influenzare, come vedremo di seguito, infine, È probabile che i diversi metodi analitici utilizzati potrebbe fornire risultati diversi. L'analisi di questi composti è, infatti, molto difficile, per diversi motivi. Primo, sono presenti in quantità molto piccole (pochi ppm), quindi sono fragili e possono variare durante il processo di analisi, per aggiunta, ossisteroli può formare così artefatta nei campioni, se non adeguatamente proteggere da ossidazione durante l'analisi e, infine, sono spesso difficili da identificare con certezza, se non abbiamo spettrometria di massa. Da questo punto di vista, è interessante notare che si ottiene quantità molto minori di ossisteroli utilizzando metodi in cui il livello di formazione di artefatti potrebbe essere misurata aggiungendo, all'inizio del analisi, colesterolo deuterato o triziata [15].

I principali fattoricipaux che influenzeranno il contenuto di un oxycholestérols alimentari sono il tipo di lavorazione e stoccaggio tecnologica. Un'illustrazione l'importanza di questi fattori è dato dallo studio Zunin et al. [16], che è riassunta in Figura 2 . In questo studio, la concentrazione di 7-cétocholestérol (considerate rappresentative del totale oxycholestérols) è stata misurata in biscotti a base di uova fresche o uova in polvere, poco dopo la fabbricazione o dopo magazzinaggio moderata. Uova fresche contengono solo 0,5 ppm a 7 cétocholestérol (rispetto al grasso del cibo), mentre la polvere di uovo contiene 4.7. Dopo la cottura, la differenza aumenta tra i biscotti fatti con uova fresche e quelli che erano con polvere di uova. Dopo 35 giorni di conservazione, la differenza è significativa tra i due tipi di cookie: 9.3 vs 57,0).

Polvere di uovo è anche uno dei più ricchi oxycholestérols alimentari ( Tabella 1 ) . Tuttavia, il contenuto può variare notevolmente a seconda di come è stato ottenuto. Missler et al. [17], per esempio, ha mostrato che la preparazione della polvere di uova da riscaldamento causato una formazione di oxycholestérols più importanti di riscaldamento indiretto ( Tabella 2 ). Morgan e Armstrong [18] ha poi dimostrato che sono gli ossidi di azoto (ossido di azoto e ossido di azoto) presenti nella fiamma, che ha agito come iniziatori di radicali liberi.

La temperatura di riscaldamento anche notevolmente influenzare la formazione di oxycholestérols. Tuttavia, sembra che la temperatura elevata non è sempre quella che porterà alla formazione dei oxycholestérols massimo per esempio, Addis Park e [19] ha mostrato che si è formata più di 7-cétocholestérol e 'époxycholestérols in strutto se è stata riscaldata a 135 o 150 ° C a 165 ° C. E 'probabile che l'aumento di temperatura provoca una graduale decomposizione di ossisteroli più deboli, come gli idroperossidi; oxycholestérols tra questi riarrangiamenti porterà ad un aumento relativo dei composti più termostabili come 7-cétocholestérol [20].

Gli stessi trattamenti tecnologici ritenuti innocui a volte può avere un effetto significativo sulle oxycholestérols contenuti. Nielsen et al. [21] sono stati interessati nel formaggio ad esempio "feta", di solito, questo formaggio è prodotto con latte di capra e di pecora, ma attualmente siamo in Danimarca, che sono a base di latte mucca. Per nascondere il cambiamento di latte, sbianca viene azionato per distruggere il beta-carotene relativamente abbondante nel latte vaccino e formaggio colore giallo. Questo trattamento viene effettuato a temperatura elevata (265 o 280 ° C) per 2-4 minuti. I 3 Figura mostra che questi formaggi sbiancati contengono molto di più di oxycholestérols formaggio greggi e che questa differenza è amplificato anche durante lo stoccaggio. Questo tipo di tecnologia di trattamento appare particolarmente superflua, poiché non soltanto riduce la quantità di carotenoidi, che sono nutrienti utili, ma provoca anche la formazione di composti indesiderati quali oxycholestérols!

La radiaziones ionizzanti a volte usato per sbarazzarsi di alimenti salmonella o di altri microrganismi indesiderati, può anche causare l'ossidazione degli steroli. Hwang e Maerker [13], per esempio, ha dimostrato che oxycholestérols di carni bovine raddoppiati durante l'irradiazione a 10 kGy ( Tabella 3 ) , mentre la carne di maiale resistito meglio al trattamento. In queste condizioni, il 7-cétocholestérol che è principalmente formata. Questi autori hanno inoltre proposto di utilizzare il 7-cétocholestérol/alpha relazione e beta-epossidi per distinguere carni irradiati coloro che avevano appena subito autossidazione. Si può anche notare nella tabella 3 che deposito refrigerato di 2 settimane è sufficiente aumentare significativamente i livelli di ossisteroli, soprattutto in carne irradiato. Un altro esperimento, condotto da Lebovics et al. sulla polvere uovo irradiato [22], ci dà un elemento molto importante in questo settore ( Tabella 4 ) . Questi autori utilizzare i contenuti hydroxycholestérols ossisteroli come marcatori. Quando l'irraggiamento viene effettuato utilizzando un imballaggio polietilene permeabile all'aria, c'è una ossidazione molto superiore a una dose di 4 kGy che di 2 kGy. Packaging con molto meno permeabile all'aria (coperto con polietilene lamina di alluminio e poliestere dall'esterno all'interno), ma senza rimuovere l'aria dalla confezione, vi è una notevole diminuzione di 4 kGy , ma nessun cambiamento a 2 kGy. Utilizzando la stessa confezione, sotto vuoto, i livelli di ossisteroli molto bassi per entrambe le dosi di irradiazione. Questo esperimento mostra che anche per polvere di uova, che ha una grande area di superficie ed è facilmente ossidato, può migliorare notevolmente la situazione con semplici processi tecnologici.

In un sistema multifattoriale come alimento, è difficile da modellare e riprodurre esattamente tutti i processi che portano all'ossidazione. Tuttavia, alcuni studi hanno evidenziato l'importanza del colesterolo nella dieta dell'ambiente sulla sua suscettibilità all'ossidazione. Per esempio, Kim e Nawar mostrato che la membrana dei globuli di grasso di latte, la frazione non lipidica proteggere dall'ossidazione del colesterolo, favorendo la frazione lipidica e l'acqua aveva un ruolo benefico [23] . Inoltre, molti studi hanno dimostrato il beneficio di antiossidanti in questo settore.

In diversi studi riportati sopra, si è notato che stoccaggio causato un aumento dei livelli di ossisteroli [13, 16, 21]. Questo fenomeno è stato descritto in molti altri studi e osservato anche se il deposito viene effettuato a - 20 ° C [11]. Una fortificazione di vitamina E e di stoccaggio sotto azoto [24] può limitare la formazione di ossisteroli. Tuttavia, il fenomeno che costituisce la maggiore problema è il fatto che gli alimenti che hanno subito determinati tipi di tecnologie di trattamento vedranno loro steroli più ossidano durante la conservazione ( figure 2 e 3, Tabella 3 ) . Per spiegare questo, possiamo fare diverse ipotesi. Il primo è quello di stimare i trattamenti tecnologici hanno sufficientemente modificata la struttura del cibo che l'ossigeno può essere più facilmente: questo può essere vero in alcuni casi, ma è difficile credere che possa essere applicato in tutte le situazioni . Questo ci porta ad emettere altri trattamenti ipotesi tecnologiche hanno causato non solo la formazione di ossisteroli analizzati, ma anche idroperossidi colesterolo. Questi composti non sono quantificati utilizzando metodi convenzionali di analisi di ossisteroli. Durante la conservazione, questi composti evolvere verso forme più stabili di ossisteroli come 7-hydroxycholestérols o cétocholestérol che essi possono essere facilmente quantificati. Il fatto che ora è possibile analizzare i hydroperoxycholestérols, insieme con altri ossisteroli, mediante HPLC con un rivelatore di dispersione della luce evaporazione [25] o mediante HPLC-MS [26] deve valutare la validità di questa ipotesi.

Ossidazione impiantosteroli negli alimenti

Ci sono molti altri steroli come il colesterolo. In particolare, abbiamo trovato nei cibi in alcuni significativi contenuti di steroli vegetali o fitosteroli "". Questi steroli hanno una struttura chimica molto simile a quella del colesterolo: colesterolo campesterolo differisce solo per la presenza di un gruppo metilico in posizione 24; sitosterolo ha un gruppo etilico 24; stigmasterolo presenta inoltre un legame etilenico in 22-23, brassicasterolo stigmasterolo è omologa con un gruppo metilico a 24, ecc. ( Figura 4 ) . Questi fitosteroli sono scarsamente assorbiti nell'intestino (5% sitosterolo, campesterolo 15%). Questi composti sempre interessato nutrizionisti perché hanno vari effetti benefici: in particolare, aiutano a ridurre l'assorbimento intestinale di colesterolo. Queste caratteristiche hanno fatto emergere sul mercato di margarine arricchiti con vari tipi di fitosteroli. Tuttavia, questi fitosteroli possono subire ossidazione e dare composti molto simili a oxycholestérols [6]. Pochissimi studi sono stati dedicati a queste oxyphytostérols. Quantità molto piccole di questi composti sono stati trovati nella farina [27], il caffè [28] e alimenti per lattanti [29]. Le patatine sono l'unico alimento che quantità significative di oxyphytostérols sono stati rilevati [30]. La Tabella 5 , estratto da questo dimostra di lavoro, per esempio, è 7-cétositostérol che è l'attuale oxyphytostérol principale. A seconda della natura delle condizioni di petrolio e di produzione, questi contenuti possono variare. Dutta [30] afferma che è di 2,4 a 4 ppm in oxyphytostérols patatine fritte. Le quantità di questi composti sono molto povera di alimenti. Inoltre, essi non passano la barriera intestinale in quantità molto piccole [31]. Tuttavia, un lavoro molto recente ha rivelato alcuni oxysitostérols nel plasma umano [Grandgirard et al. , risultati non pubblicati] questo porta a preoccuparsi metabolismo in vivo di questi composti e dei loro possibili effetti psicologici.

CONCLUSIONE

Ossisteroli sono una famiglia di composti i cui effetti in vivo sono ancora poco conosciuti, ma la cui importanza potrebbe essere considerevole. Questi composti sono presenti in piccole quantità negli alimenti e l'assunzione di cibo da parte dell'uomo è bassa: van de Bovenkamp . et al prendere in considerazione un paio di quantità ingerite milligrammi al giorno [7]. Lago e Scholes hanno recentemente dimostrato che la farina di tipo "fish and chips" , in Nuova Zelanda, ha portato 2,5 ossisteroli mg [32]. I loro risultati sono abbastanza in linea con quelli di van de Bovenkamp et al. Nessuno, però, è in grado di dire con certezza se piccole quantità di ossisteroli possono o non possono avere effetti negativi per gli esseri umani. In attesa di risultati significativi in questo settore, è necessario prestare attenzione e la preoccupazione per le condizioni che permettono di limitare la formazione di tali composti. Livelli di cibo ossisteroli, soprattutto i loro rapporti con steroli partenza, sono anche un'ottima indicazione della qualità dei processi tecnologici per la produzione di alimenti. Molti miglioramenti sono stati proposti: il ruolo degli antiossidanti, vitamina E costruzione, ruolo dell'imballaggio e del tipo di confezionamento in atmosfera, ecc. Ma sarà probabilmente andare oltre e di evitare trattamenti non necessari, come lo sbiancamento, evitato riscaldamento diretto durante la produzione di latte in polvere e anche, perché non raccomandare l'uso di uova fresche, piuttosto che uova in polvere! Questi sono, ovviamente, solo alcuni esempi. Ma sono indicativi dei cambiamenti che sembrano necessarie.

RIFERIMENTI

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30. Dutta PC (1997). Gli studi sugli ossidi di fitosteroli, in alcuni felici due oli vegetali e nella tesi di patatine fritte in oli preparati. J Am Chem Soc Olio , 74: 659-66.

31. Grandgirard A JP Sergiel, Nour M, DEMAISON MELOCHE-J, Giniès C (1999). Assorbimento linfatico di ossidi di fitosteroli nei ratti. lipidi , 34: 563-70.

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La forma è anche sostanza. Chi veicola un messaggio non può essere estraneo al suo contenuto. Tropico - Chi è musone e triste non riesce a tener lontano la malattia. Tonegawa - Le testimonianze vere di gente normale valgono più di tante elucubrazioni teoriche. Francesca F.C.



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#37
Colesterolo LDL ossidato e infarto miocardico
Fonte: Hits Unknown: 67 Aggiornamento: 2007 -4-28 ingresso articolo: amministrazione
WASHINGTON ricercatori giapponesi ha scoperto che il plasma ossidata forma di lipoproteine ​​a bassa densità (LDL) il livello e la gravità della malattia di cuore è direttamente proporzionale. (Circulation 2001.103: 1955) in questo studio consiste di due parti, i ricercatori hanno anche trovato che il livello di LDL ossidato (ox-LDL) in pazienti con placca angina instabile rispetto ai pazienti con angina pectoris stabile. ox-LDL è una combinazione con ossigeno sotto forma di LDL, perché può promuovere occlusione vascolare, e quindi è considerato più pericoloso LDL. Scuola professore di Medicina di patologia presso l'Università di Osaka, in Giappone, uno dei ricercatori, il dottor Ueda ha detto: "Prima che l'infiammazione della placca ha un ruolo chiave in termini di instabilità della lesione, che portano ad eventi coronarici, come infarto del miocardio, abbiamo scoperto che non supportano solo questo concetto, e ha spinto LDL ossidate svolgono un ruolo molto importante in questo processo. " la prima parte dello studio ha incluso 135 casi di infarto del miocardio o di angina vari segni e sintomi del paziente. Infarto del miocardio, angina instabile, e nei pazienti con angina pectoris stabile 45 casi ciascuno. Entro le prime 24 ore di pazienti con infarto miocardico con dolore toracico, tutti i pazienti ed i pazienti del gruppo di controllo raccolti campioni di sangue. I ricercatori hanno trovato che i pazienti con infarto miocardico ox-LDL medio di proteine ​​5 mg LDL, 1,95 ng; pazienti con angina instabile a 1,19 ng / 5 LDL mg, i pazienti con angina pectoris stabile, 0,89 ng / 5 LDL mcg; Il gruppo di controllo era solo lo 0,58 ng / 5 LDL mcg. Più grave è la malattia, maggiore è il livello di LDL ossidata. I ricercatori ritengono che questa osservazione suggerisce che la quantità di circolante LDL ossidate possono essere utilizzati come marcatori di eventi cardiovascolari. Nella seconda parte dello studio, i ricercatori hanno analizzato 10 pazienti con pazienti con angina stabile e 20 pazienti con pazienti con angina instabile fette coronarici. Queste sezioni sono presi direttamente dalla regione occlusione creduto di causare dolore al petto. Ox-LDL livello secondo i siti di segnare campione. I risultati che la media ox-LDL nei pazienti con angina instabile punteggio di 0,49, e pazienti con angina pectoris stabile, è solo 0,07. Dr. Ueda ha detto: "I nostri campioni aterectomia aterosclerosi mostrano chiaramente la placca arteriosa in pazienti con angina instabile in LDL ossidato è stata significativamente più alta di quella in pazienti con angina pectoris stabile." Dr. Tsimikas Dipartimento di Cardiologia dell'Università di California, San Diego, Stati Uniti d'America che lo studio è unico, perché è l'applicazione dello stesso metodo di misurazione LDL nello studio di pazienti con diversi gruppi. Tsimikas ossidati livelli di LDL nella circolazione sanguigna e la gravità della malattia è strettamente legata alla più grave, il paziente, maggiore è il livello di LDL ossidate, suggerendo come marcatori di placca aterosclerotica ". Tsimikas che la ricerca rappresenta nuovo passo, può portare ad un nuovo metodo diagnostico utilizzato per valutare il rischio di infarto miocardico, e la classificazione del rischio di pazienti. Attualmente, tuttavia, questo screening non è ancora ampiamente utilizzato.
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#38
(03-03-2013, 12:02 AM)Tropico Ha scritto: "Per favore registrati qui per vedere il link :-) "Da alcune letture di corrispondenza privata con Ray Peat ci sono alcune considerazioni che fa, ad esempio che per lui le cotture lente ossidano il colesterolo più di quelle brevi ed intense, mi viene in mente il microonde anche se non lo dice.

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#39
Ricercatore sui grassi, 98anni, le relazioni sulle cause alimentari delle malattie cardiache
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27 Febbraio 2013 - A 98 anni, un ricercatore sostiene che, contrariamente a decenni di ipotesi cliniche e consigli ai pazienti, il colesterolo alimentare è un bene per il tuo cuore - a meno che il colesterolo sia innaturalmente ossidato (da frittura in olio riutilizzato, mangiare un sacco di grassi polinsaturi, o fumo).

Il ricercatore, Fred Kummerow, professore emerito di scienze biologiche comparate presso la University of Illinois, ha trascorso più di sei anni lo studio dei fattori dietetici che contribuiscono alle malattie cardiache. In un nuovo articolo nel giornale americano della malattia cardiovascolare, passa in rassegna le ricerche sul metabolismo lipidico e malattie cardiache con un focus sul consumo di colesterolo ossidato - a suo avviso, un fattore primario per la malattia di cuore.

"Lipidi ossidati contribuiscono alle malattie cardiache, sia aumentando la deposizione di calcio sulla parete arteriosa, una caratteristica importante di aterosclerosi, e interrompendo il flusso di sangue, un importante contributo ad un attacco cardiaco e morte improvvisa," Kummerow ha scritto nella recensione.

Nel corso della sua 60 + anni di carriera, Kummerow ha faticosamente raccolto e analizzato i risultati che insieme rivelano i meccanismi che collegano il colesterolo ossidato (e grassi trans), a malattie cardiache.

Molte delle intuizioni Kummerow provengono da sua incessante attenzione sui cambiamenti fisici e biochimici che si verificano nelle arterie di persone con malattie cardiache. Ad esempio, ha lavorato con i chirurghi per recuperare ed esaminare le arterie di persone che soffrono di malattie cardiache, e ha messo a confronto i suoi risultati con quelli ottenuti in esperimenti su animali.

Lui ei suoi colleghi la prima volta nel 2001 che le arterie di persone che avevano avuto bypassare operazioni conteneva elevati livelli di sfingomielina (SFING-oh-my-uh-lin), uno dei fosfolipidi diversi (fosfato contenenti lipidi) che compongono le membrane di tutte le cellule. I pazienti con bypass avevano anche significativamente colesterolo più ossidati (ossisteroli) nel plasma e nei tessuti rispetto alle persone che non erano stati diagnosticati con la malattia di cuore.

Cellule umani incubati con il plasma sanguigno dei pazienti cardiopatici anche raccolto calcio significativamente più dal mezzo di coltura di cellule incubate nel plasma di soggetti sani. Quando i ricercatori hanno aggiunto ossisteroli al plasma sano, la proporzione di sfingomielina nelle cellule aumentato, così come l'assorbimento di calcio.

In precedenza la ricerca, compresi gli studi condotti da medici pioniere Michael DeBakey, ha osservato che le placche più problematici nei pazienti con malattia di cuore si è verificato presso la sede di punti delle arterie del cuore. Kummerow dato seguito a queste relazioni, cercando il contenuto di fosfolipidi delle pareti arteriose in suini e l'uomo. Trovò (e riportati nel 1994) che i punti di diramazione delle arterie nell'uomo e nel suino ha avuto anche sfingomielina molto di più che in altre regioni delle arterie stesse.

Per Kummerow, l'aumento della sfingomielina è stato un primo sospettato nelle arterie bloccate e calcificata dei pazienti cardiopatici. Egli aveva già constatato che le arterie del neonato placenta umana conteneva solo il 10 per cento sfingomielina e il 50 per cento fosfatidilcolina (FOSS-Fuh-TIH-dul-COH-magro), un altro componente importante fosfolipidi delle membrane cellulari.

"Ma quando abbiamo guardato le arterie di persone che avevano avuto le operazioni di bypass, abbiamo trovato fino al 40 per cento sfingomielina e fosfatidilcolina circa il 27 per cento", ha detto Kummerow. "Ci sono voluti molti anni per scoprire che quando si aggiunge una grande quantità di ossisteroli alle cellule, la fosfatidilcolina cambiato sfingomielina."

Ruolo da protagonista Ulteriori prove sostenuto sfingomielina in aterosclerosi. Quando Kummerow ed i suoi colleghi hanno confrontato le arterie bloccate e sbloccato di pazienti che necessitano di operazioni di bypass in secondo luogo, hanno scoperto che le arterie con blocchi conteneva il doppio di sfingomielina quanto le arterie bloccate. Il contenuto di calcio delle arterie bloccate (6345 parti per milione) era anche molto superiore a quello delle arterie bloccate (182 ppm).

Altri studi avevano dimostrato un legame tra aumento della sfingomielina e il deposito di calcio nelle arterie coronarie. Il meccanismo con cui ciò è avvenuto è chiaro, tuttavia. Kummerow squadra ha cercato letteratura e trovato un 1967 studio che ha mostrato che in presenza di alcuni sali (nel sangue, per esempio), lipidi come sfingomielina sviluppare una carica negativa. Questo spiega l'attrazione del calcio caricato positivamente alla parete arteriosa quando quantità elevate di sfingomielina sono presenti, Kummerow detto.

"Così ci fu una carica negativa sulla parete di questa arteria, e ha attirato di calcio dal sangue fino a che non calcificate tutta l'arteria," ha detto.

Grassi ossidati contribuire alla malattia di cuore (e di morte improvvisa per infarto) in un modo in più, Kummerow detto. Lui ei suoi collaboratori hanno scoperto che quando la lipoproteina a bassa densità (LDL, il cosiddetto "colesterolo cattivo") viene ossidato, aumenta la sintesi di un agente di coagulazione del sangue, denominato trombossano, nelle piastrine.

Se qualcuno mangia una dieta ricca di ossisteroli e grassi trans e anche fuma, lui o lei sta mettendo in pericolo il cuore in tre modi distinti, Kummerow detto. Le ossisteroli migliorare calcificazione delle arterie e promuovere la sintesi di un agente di coagulazione. Ed i grassi trans e fumo di sigaretta interferire con la produzione di un composto, prostaciclina, che tiene normalmente il fluido sanguigno.

"E che provoca 600.000 morti in questo paese ogni anno", ha detto Kummerow.

Kummerow è l'autore di "Il colesterolo non ti ucciderà, ma i grassi trans potrebbe."
Alessio Di Girolami
La medicina ha fatto così tanti progressi che ormai più nessuno è sano - Aldous Huxley

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#40
Lista di colesterolo ossidato nei cibi, molto male il ghee, male sardine e tonno in scatola e anche pasta all'uovo secca... bene il latte in polvere, il parmigiano considerando che è molto stagionato pensavo peggio, ovviamente non ha senso mettere in lista alimenti che di colesterolo non ne hanno.

[Immagine: image.png]

Né il sego, né strutto o qualsiasi altro grasso animale contiene abbastanza antiossidanti per proteggere il proprio colesterolo dall'ossidazione (Ryan 1981;.. Parco 1986a, b).
Il colesterolo inizia ad ossidare a 120°C.
Ora, sebbene questi grassi saturi animali siano più resistenti al calore, il loro colesterolo no, quindi per quel che sappiamo oggi l'olio di oliva e l'olio di cocco sono i migliori oli da frittura.

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Alessio Di Girolami
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  • Marco R.
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#41
non è molto chiaro con unità di misura differenti....

che fregatura il ghee, lo mangiavo a cucchiaiate..meglio il burro allora
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#42
Hai ragione, andrebbero tutti convertiti nella stessa unità di misura per risultare veloci da consultare.
(23-12-2014, 06:02 PM)eric Ha scritto: "Per favore registrati qui per vedere il link :-) "non è molto chiaro con unità di misura differenti....

che fregatura il ghee, lo mangiavo a cucchiaiate..meglio il burro allora

Il ghee per essere prodotto viene riscaldato e quindi presenta già colesterolo ossidato, il burro se usato fresco ok, ma non per cucinare, sennò avviene la stessa cosa del ghee.
Alessio Di Girolami
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#43
ma tu lo sapevi del ghee?

fortunatamente io i frutti non só manco cosa sono

riassumendo quindi sicuri sono olio oliva extra vergine e olio di cocco?
pesci e frutta secca nada de nada?
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#44
Qui si parla di colesterolo ossidato, ad esempio il salmone ne ha pochissimo, quindi tutti i prodotti che contengono naturalmente colesterolo, quindi uova, ostriche, latticini, alcune carni etc, quando cotti a temperature oltre i 120°C presentano questo fenomeno.
La frutta secca, ad esempio mandorle, non presenta steroli da ossidare, ma al tempo stesso presenta grassi polinsaturi che si ossidano con la temperatura elevata.
Insomma, si sa che è meglio evitare cotture ad elevate temperature, a vapore, a pressione, bollitura, rimangono le migliori.
Dato che poi gli ossisteroli della frittura passano nel cibo, il top per friggere è l'olio di oliva e l'olio di cocco
L'olio di girasole non ha colesterolo quindi non può avere cops, ma la sua struttura polinsatura fa sì che presenti altri prodotti dell'ossidazione ugualmente se non peggio dannosi.
Alessio Di Girolami
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#45
Una precisazione: non solo gli alimenti contenenti colesterolo formano gli ossisteroli ma anche quelli contenenti steroli vegetali (fitosteroli). Quindi anche gli oli vegetali (credo che siano i peggiori) contenenti fitosteroli (compreso l'olio di girasole, etc.), ossidandosi, formano quella porcheria di ossisteroli (di origine animale "COPs" e di origine vegetale "POPs"). Il sesamo sembrerebbe il più ricco di fitosteroli.

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Credo che il parmigiano ne contenga pochi: realizzato con il latte scremato. Per il latte in polvere sarebbe utile sapere se intero o scremato.
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