Ray Peat: Fosfato, attivazione e invecchiamento.

By | 14 Giugno 2014

Recenti pubblicazioni mostrano che un eccesso di fosfato può aumentare l’infiammazione, atrofia tissutale, calcificazione dei vasi sanguigni, cancro, demenza, e in generale i processi dell’invecchiamento. Questo è particolarmente importante a causa del crescente uso di fosfati come additivi alimentari.

In precedenza, le complicazioni della malattia renale cronica, con un aumento del fosfato sierico, sono state considerate specifiche per questa condizione, ma la scoperta di un gene regolante il fosfato, nominato klotho (dalla mitologia greca, dea del -destino ineluttabile- n.d.t.) ha causato diversi ripensamenti del ruolo biologico del fosfato. Nel 19° secolo, il fosforo è stato comunemente chiamato cibo per la mente, e dal 1970 circa, il suo coinvolgimento nella regolazione cellulare è diventato un centro di pensiero riduzionista. ATP, adenosina trifosfato, è vista come fonte energetica che guida il movimento delle cellule, così come le “pompe” che mantengono lo stato vitale, e come fonte di AMP ciclico che è un attivatore generale delle cellule, e come donatore del gruppo fosfato che attiva un gran numero di proteine ​​nella “cascata della fosforilazione.” Quando i tessuti sono stati calcificati dal processo d’invecchiamento, fu incolpato il calcio (ignorando l’esistenza dei cristalli di fosfato di calcio nei tessuti) e diete a basso tenore di calcio sono state raccomandate. Recentemente, quando gli integratori di calcio non hanno prodotto gli effetti desiderati, il calcio è stato accusato, trascurando le altre sostanze presenti negli integratori, come citrato, fosfato, orotato, aspartato, e lattato.

[ La parte che segue è molto accademica, se vuoi saltarla premi qui]

Ho una prospettiva diversa sulla “cascata della fosforilazione,” e le altre funzioni del fosfato nelle cellule, basate in gran parte sulla mia visione del ruolo dell’acqua nella fisiologia cellulare. Nella visione popolare, uno stimolo provoca un cambiamento di forma in una proteina recettore, rendendola un enzima attivo che catalizza il trasferimento di un gruppo fosfato da ATP ad un’altra proteina, facendolo cambiare forma e diventare attivo e di trasferire gruppi fosfato ad altre molecole, o per rimuovere fosfati da enzimi attivi, in reazioni a catena. Questa è la biochimica standard, che può essere fatta in una provetta.

A partire dal 1970, quando il coinvolgimento della fosforilazione nell’attivazione degli enzimi nella ripartizione del glicogeno era già ben conosciuto, la gente ha cominciato a notare che l’enzima glicogeno fosforilasi divenne immediatamente attivo quando la cellula muscolare diviene contratta, e che la fosforilazione segue l’attivazione. La fosforilazione è stata coinvolta nell’attivazione dell’enzima, ma se qualcos’altro attiva prima l’enzima (cambiando la sua forma), l’aggiunta del gruppo fosfato non può essere considerata come causale, nel senso riduzionista classico. E’ stato un partecipante in un processo causale complesso. Ho visto questo come un possibile esempio dell’effetto che modifica la struttura acquosa sulla struttura e funzione proteica. Questo punto di vista dell’acqua mette in dubbio la rilevanza della provetta biochimica.

E’ noto che gli enzimi diventano improvvisamente inattivi quando la temperatura si abbassa oltre un certo punto. Questo perché le proteine ​​solubili organizzano la loro forma in modo che le loro regioni idrofobiche, le parti con grasso come catene laterali negli amminoacidi, siano all’interno, con le parti della catena con amminoacidi idrosolubili disposti per essere all’esterno, a contatto con l’acqua. L’ “umidità” dell’acqua, la sua attività che tende ad escludere le parti oleose della molecola proteica, decresce al diminuire della temperatura, alcune proteine ​​sono destabilizzate quando il gruppo relativamente idrofobo non è più respinto dalla circostante acqua raffreddata.

Nella cellula vivente, l’acqua è tutta all’interno di una distanza molto breve di una superficie di grassi o proteine ​​grasso-simili. In una serie di esperimenti, iniziati a partire dal 1960, Walter Drost-Hansen ha dimostrato che, indipendentemente dalla natura del materiale, l’acqua vicino ad una superficie è strutturalmente modificata, diventando meno densa, più voluminosa. Questa acqua è più “lipofila”, adattandosi alla presenza di materiale grasso, come se fosse più fredda. Questo cambiamento nelle proprietà dell’acqua influenza la solubilità degli ioni, aumentando la solubilità del potassio, diminuendo quella del sodio, magnesio e calcio (Wiggins, 1973).

Quando un muscolo si contrae, il suo volume diminuisce momentaneamente (Abbott e Baskin, 1962). Sotto una pressione estremamente alta, i muscoli si contraggono. In entrambe le situazioni, il processo di produzione di lavoro di contrazione è associato ad una lieve riduzione del volume. Durante la contrazione di un muscolo o un nervo, il calore viene ceduto, provocando un aumento della temperatura. Durante il rilassamento, recuperando dallo stato di eccitazione, il calore viene assorbito (Curtin e Woledge, 1974; Westphal, et al, 1999;. Constable, et al 1997.). Nel caso di un nervo, seguendo il riscaldamento prodotto dall’eccitazione, la temperatura del nervo diminuisce al di sotto della temperatura di partenza (Abate, et al., 1965). Lo stretching di un muscolo comporta all’energia di essere assorbita (Constable, et al., 1997). Variazioni energetiche come queste, senza cambiamenti chimici associati, hanno portato alcuni ricercatori a concludere che la generazione della tensione muscolare è “pilotata dall’entropia” (Davis e Rodgers, 1995).

Le descrizioni di Kelvin (1858) della fisica dell’acqua in una bolla di sapone, “… se uno strato sottile come una bolla di sapone viene ingrandito… esso sperimenta un effetto di raffreddamento …”, descrive il comportamento dei nervi e dei muscoli, assorbendo energia o calore quando sono rilassati (o allungati), rilasciandoli quando sono eccitati / contratti.

Diversi gruppi di sperimentatori nel corso degli ultimi 60 anni hanno cercato di scoprire cosa succede al calore mancante; alcuni hanno suggerito l’immagazzinamento dell’energia elettrica od osmotica, e alcuni hanno dimostrato che lo stretching genera ATP, sostenendo l’immagazzinamento chimico. L’immagazzinamento fisico sotto forma di cambiamenti strutturali nel sistema lipide-proteina-acqua, interagisce con i cambiamenti chimici come la sintesi dell’ATP ed è stato poco studiato.

I primi studi di contrazione e chimica muscolare hanno scoperto che l’aggiunta di ATP ad una soluzione viscosa di proteine ​​estratte dal muscolo ha ridotto la sua viscosità, e inoltre che la perdita di ATP dal muscolo ha causato il suo indurimento, come nel rigor mortis; se il pH non fosse diventato troppo acido, il muscolo morto avrebbe potuto contrarsi e il contenuto di ATP diminuire. Szent-Gyorgyi ha scoperto che un muscolo indurito dal rigor mortis è diventato nuovamente morbido quando è stato aggiunto ATP.

Il rigor mortis è uno stato di estrema fatica, o perdita di energia. I primi studi sui muscoli hanno descritto il fenomeno della “contrattura da fatica”, in cui il muscolo, quando raggiunge il punto in cui esso si blocca alla stimolazione, è massimamente contratto (questo è anche stato chiamato rilassamento ritardato ). La contrattura ischemica, in assenza di circolazione del sangue, si verifica quando il glicogeno muscolare è esaurito, in modo che l’ATP non può più essere prodotto anaerobicamente (Kingsley, et al., 1991). Il rilassamento ritardato del muscolo ipotiroideo è un’altra situazione in cui è chiaro che l’ATP è necessario per il rilassamento (nel test del riflesso del tendine d’Achille, il tasso di rilassamento è visibilmente rallentato nell’ipotiroidismo). Il ritardo dell’onda T nell’elettrocardiogramma e la contrattura diastolica del cuore scompensato, mostrano lo stesso processo di rilassamento ritardato. Integrando l’ormone tiroideo attivo T3, si può rapidamente ripristinare il normale tasso di rilassamento ed i suoi effetti benefici sono stati dimostrati nello scompenso cardiaco (Pingitore, et al, 2008;.. Wang, et al, 2006;. Pantos, et al, 2007. Galli, et al, 2008).

Una gran parte del magnesio nelle cellule è legato all’ATP ed il complesso magnesio-ATP è un fattore di rilassamento muscolare. Una carenza di ATP o magnesio contribuisce a crampi muscolari. Quando una cella è stimolata, rilasciando fosfato inorganico da ATP, rilascia anche magnesio. Sopra un pH di 6,7 il fosfato è doppiamente ionizzato, nel quale stato ha lo stesso tipo di effetto strutturale sull’acqua che hanno il magnesio, calcio e sodio, causando alle molecole di acqua di essere potentemente attratte dalla carica elettrica concentrata dello ione. L’incremento del fosfato e del magnesio libero contrasta l’effetto delle superfici dei grassi e delle proteine ​​sulla struttura dell’acqua, e tende a diminuire la solubilità del potassio in acqua, e ad aumentare la tendenza “lipofobica” dell’acqua per ridurre al minimo il suo contatto con grassi e superfici -grasso simili- delle proteine, provocando un’auto riorganizzazione delle proteine stesse.

Queste osservazioni relative alle interazioni dell’acqua, soluti e proteine ​​nei muscoli e nervi, forniscono un quadro coerente per comprendere la contrazione e la conduzione, un quadro che manca nella familiare descrizione basata su membrane, pompe e cross-bridges (ponti trasversi, sovrapposizione tra filamenti di miosina e di actina, n.d.t.), ma penso che forniscono anche un contesto peculiare utile per la comprensione dei possibili pericoli di un eccesso di fosfato libero nel corpo.

Alcune persone (M. Thomson, J. Gunawardena, AK Manrai) mostrano che i principi dell’azione di massa aiutano a semplificare la comprensione delle reti di fosforilazione e defosforilazione che sono coinvolte nel controllo delle cellule. Ma indipendentemente dalla fosforilazione delle proteine, la presenza di ioni fosfato nell’acqua cellulare modifica la selettività dello ione cellulare, spostando l’equilibrio verso un maggior assorbimento di sodio e calcio, minore di potassio, con tendenza a depolarizzare e “attivare” la cella.

 

Circa il 99% delle pubblicazioni che discutono del meccanismo della contrazione muscolare non riescono a parlare della presenza di acqua, e c’è una simile negligenza dell’acqua nelle discussioni dei processi di produzione di energia nel mitocondrio. La mancata produzione di energia mitocondriale porta alla perossidazione lipidica, all’attivazione di processi infiammatori, e può causare disintegrazione della struttura di produzione energetica. Aumento del fosfato diminuisce la produzione di energia mitocondriale (Duan e karmazyn, 1989), provoca perossidazione lipidica (Kowaltowski, et al., 1996), attiva l’infiammazione aumentando i processi di atrofia del tessuto, fibrosi e cancro.

Per circa 20 anni è stato chiaro che i problemi metabolici che originano la perdita di calcio dalle ossa causano un aumento di calcio nei tessuti molli, come nei vasi sanguigni. Il ruolo del fosfato nella formazione dei cristalli di fosfato di calcio fino a poco fa si presumeva essere passivo, ma alcuni effetti specifici “meccanicistici” sono stati identificati. Ad esempio, un aumento del fosfato aumenta la citochina infiammatoria, osteopontina (Fatherazi, et al., 2009), che nell’osso è nota per attivare il processo di decalcificazione, e nelle arterie è coinvolta nei processi di calcificazione (Tousoulis, et al., 2012). Nei reni, il fosfato promuove calcificazione (Bois e Selye, 1956), e osteopontina, tramite attivazione delle cellule T infiammatorie è coinvolta nello sviluppo di glomerulonefrite, così come nelle reazioni infiammatorie della pelle (Yu et al. 1998 ). Alto fosfato dietetico aumenta osteopontina sierica, così come il fosfato sierico e l’ormone paratiroideo, e aumenta la formazione di tumori nella pelle (Camalier, et al., 2010). Oltre all’attivazione delle cellule e dei sistemi cellulari, fosfato (come altri ioni con un elevato rapporto di carica rispetto alle dimensioni, includendo il citrato) può attivare i virus (Yamanaka, et al, 1995;. Gouvea, et al, 2006.). Aromatasi, l’enzima che sintetizza gli estrogeni, è un enzima sensibile alla concentrazione di fosfato (Bellino e Holben, 1989).

Più in generale, un maggior fosfato dietetico aumenta l’attività di un importante enzima regolatore, la proteina chinasi B, che promuove la crescita degli organi. Una dieta ricca di fosfato aumenta la crescita del fegato (Xu et al., 2008) e del polmone (Jin, et al., 2007) e promuove la crescita del cancro del polmone (Jin, et al., 2009). Un’estrema riduzione del fosfato nella dieta non sarebbe opportuno, tuttavia una deficienza stimola le cellule per aumentare il trasportatore, aumentando l’assorbimento cellulare di fosfato, con un effetto simile a l’eccesso alimentare di questo, cioè promozione del cancro polmonare (Xu et al., 2010). La quantità ottimale di fosfato dietetico ed il suo equilibrio con altri minerali, non sono stati determinati.

Mentre un incremento del fosfato rallenta la produzione energetica mitocondriale, una diminuzione della concentrazione intracellulare aumenta la frequenza respiratoria e l’efficienza della formazione di ATP. Una “carenza” di acidi grassi polinsaturi ha questo effetto (Nogueira, et al, 2001.), ma così funziona il consumo del fruttosio (Green, et al, 1993;. Lu, et al, 1994.).

In un esperimento del 1938 (Brown, et al.) che mira a mostrare l’essenzialità dei grassi insaturi, un uomo, William Brown, ha vissuto per sei mesi su una dieta di 2.500 KiloCalorie composta da sciroppo di saccarosio (saccarosio ossia zucchero bianco da tavola n.d.t.), un gallone (4 litri) di latte (alcuni dei quali in forma di ricotta), e il succo di mezza arancia, oltre ad alcune vitamine e minerali. Gli sperimentatori hanno sottolineato la scomparsa sorprendente della normale stanchezza dopo una giornata di lavoro, così come la normalizzazione della sua alta pressione e alto colesterolo, e la scomparsa definitiva dei suoi frequenti mal di testa che aveva da sempre. Il suo quoziente respiratorio è aumentato (producendo più anidride carbonica), così come il suo tasso metabolico a riposo. Penso che la parte più interessante di questo esperimento sia stata la sua diminuzione ematica dei fosfati. In due misurazioni durante la dieta sperimentale il suo fosforo inorganico a digiuno era stato 3,43 e 2,64 mg. per 100 ml di plasma, e sei mesi dopo che era tornato ad una dieta normale, il valore era stato 4,2 mg/100 ml. Sia la carenza di acidi grassi insaturi “essenziali” che l’elevato apporto di saccarosio hanno probabilmente contribuito a ridurre il fosfato.

Nel 2000 i ricercatori che erano convinti che il fruttosio era dannoso per la salute hanno motivato che i suoi effetti nocivi sarebbero aggravati dal consumo in combinazione con una dieta carente di magnesio. Undici uomini hanno consumato, per sei mesi, diete di prova con sciroppo al alto fruttosio o con amido, insieme ad alcuni dei comuni cibi negli Stati Uniti, sia con bassissimo contenuto di magnesio, sia con contenuto di magnesio leggermente carente. La conclusione degli autori è stata chiaramente affermata nel titolo del loro articolo, che la combinazione influenza negativamente l’equilibrio minerale del corpo.

Tuttavia, guardando i loro risultati nel contesto di questi altri studi, degli effetti del fruttosio sul fosfato, non credo che la loro conclusione è corretta. Anche sul basso introito di magnesio, entrambi i loro bilanci di magnesio e calcio sono stati positivi, il che significa che in media i loro corpi hanno accumulato un po’ di magnesio e calcio, anche se gli uomini di età compresa tra i 22 ed i 40 anni presumibilmente non stavano crescendo poi molto. Per accumulare costantemente calcio e magnesio, con la ritenzione di calcio molto più grande del magnesio, i minerali erano probabilmente stati incorporati per lo più nelle loro ossa. Il loro equilibrio del fosfato, tuttavia, è stato leggermente negativo nella dieta “ad alto fruttosio”. Se lo zucchero stava avendo lo stesso effetto che aveva avuto su William Brown nel 1938 (e in esperimenti su animali), alcune delle perdite di fosfato è stata rappresentata dalla ridotta quantità nel sangue e altri fluidi corporei, ma continuando attraverso i mesi dell’esperimento, alcune di esse deve aver rappresentato un cambiamento nella composizione delle ossa. Quando c’è più anidride carbonica nei fluidi corporei, il carbonato di calcio può essere depositato nelle ossa (Messier, et al., 1979). L’aumento dell’anidride carbonica potrebbe rappresentare un prolungato saldo negativo di fosfato, prendendo il suo posto nelle ossa, in combinazione con calcio e magnesio.

Un altro importante effetto dell’anidride carbonica è nella regolazione del calcio e del fosfato, aumentando l’assorbimento e la ritenzione di calcio (Canzanello, et al., 1995), e aumentando l’escrezione di fosfato. Aumento dell’anidride carbonica (come gas disciolto) e bicarbonato (come bicarbonato di sodio) aumentano l’escrezione di fosfato nelle urine, anche in assenza dell’ormone paratiroideo. Sotto il normale livello di bicarbonato sierico, il riassorbimento di fosfato dai reni è notevolmente aumentato (Jehle, et al., 1999). Acetazolamide aumenta la ritenzione del corpo di anidride carbonica, e aumenta la quantità di fosfato escreta nelle urine.

Gran parte del calcio disciolto nel sangue è sotto forma di un complesso di calcio e bicarbonato, con una singola carica positiva (Hughes, et al., 1984). La mancata considerazione di questa forma complessata di calcio porta ad errori nella misurazione della quantità di calcio nel sangue, e nell’interpretazione dei suoi effetti fisiologici, compreso il suo comportamento intracellulare. L’iperventilazione può causare crampi dei muscoli scheletrici, costrizione dei vasi sanguigni, l’eccitazione delle piastrine e altre cellule; la rimozione dell’anidride carbonica dal sangue abbassa l’acido carbonico, modificando lo stato e la funzione del calcio. Iperventilazione aumenta il fosfato e l’ormone paratiroideo, e abbassa il calcio (Krapf, et al., 1992).

Poiché gli estrogeni tendono a provocare iperventilazione, abbassando l’anidride carbonica, il loro ruolo nel metabolismo del fosfato deve essere esaminato in modo più approfondito. I lavori di Han, et al. (2002) e Xu, et al. (2003) hanno dimostrato che gli estrogeni aumentano il riassorbimento di fosfato dal rene , ma gli estrogeni aumentano anche il cortisolo, che diminuisce il riassorbimento, così il ruolo degli estrogeni deve essere considerato nell’intero sistema.

Questo effetto calcio solubilizzante del bicarbonato, combinato con il suo effetto fosfaturico, rappresenta probabilmente l’effetto rilassante del biossido di carbonio sui vasi sanguigni e sulla muscolatura liscia bronchiale, e per la prevenzione della calcificazione vascolare dagli ormoni tiroidei (Sato, et al. 2005 , Tatar 2009, Kim, et al., 2012). La proprietà di dilatarsi dei vasi sanguigni e del cuore è aumentata dall’anidride carbonica, è diminuita dall’ipotiroidismo, dall’insufficienza cardiaca e dal fosfato.

Mentre il fruttosio abbassa il fosfato intracellulare, si abbassa anche la quantità che l’intestino assorbe dal cibo (Kirchner, et al., 2008), e lo studio Milne-Nielsen suggerisce che aumenta la perdita del fosfato attraverso i reni. La proteina “anti-aging”, Klotho, aumenta la capacità dei reni di espellere il fosfato (Dermaku-Sopjani, et al., 2011), e come il fruttosio, supporta la produzione di energia e mantiene la termogenesi (Mori, et al. 2000 ).

Riducendo la quantità di fosfato nel sangue si permette all’ormone paratiroideo di diminuire. Mentre l’ormone paratiroideo impedisce anche il riassorbimento del fosfato dai reni, fa rilasciare serotonina dai mastociti (e la serotonina aumenta il riassorbimento renale del fosfato) e forse ha altri effetti pro-infiammatori. Ad esempio, eliminando il gene PTH compensa i nocivi (calcificazione accelerata e osteoporosi) effetti della cancellazione del gene klotho, apparentemente impedendo l’aumento dell’osteopontina (Yuan, et al., 2012).

La niacinammide (vitamina B3 n.d.t.) è un altro nutriente che abbassa il fosfato sierico (Cheng et al., 2008) inibendo l’assorbimento intestinale (Katai, et al., 1989), riducendo anche il suo riassorbimento dai reni (Campbell et al., 1989). La riduzione degli acidi grassi liberi con l’inibizione della lipolisi da parte della niacinammide, proteggendo l’utilizzo del glucosio per l’energia, potrebbe essere coinvolta nel suo effetto dal fosfato (per analogia con l’azione di abbassamento del fosfato da una carenza di acidi grassi polinsaturi). L’aspirina è un’altra sostanza anti-lipolitica (de Zentella, et al., 2002), che stimola la produzione di energia dallo zucchero e riduce il fosfato, eventualmente combinata con una migliore ritenzione di magnesio (Yamada e Morohashi, 1986).

Una dieta che fornisce abbastanza calcio per limitare l’attività delle ghiandole paratiroidi, e che è a basso contenuto di fosfato e di grassi polinsaturi, con lo zucchero anziché amido come carboidrato principale, eventualmente integrato da niacinammide e aspirina, dovrebbe contribuire a evitare alcuni dei processi degenerativi associati con alto fosfato: affaticamento, insufficienza cardiaca, movimento scoordinato, ipogonadismo, infertilità, calcificazione vascolare, enfisema, cancro, osteoporosi e atrofia della cute, del muscolo scheletrico, intestino, timo e milza (Ohnishi e Razzaque, 2010; Shiraki-Iida , et al, 2000;. Kuro-o, et al, 1997;. Osuka e Razzaque, 2012). Gli alimenti naturalmente più alti di fosfato, rispetto al calcio, sono i cereali, i legumi, carne e pesce. Molti cibi preparati contengono fosfato aggiunto. Gli alimenti con un più alto e sicuro rapporto di calcio/fosfato sono le foglie, come cavoli, cime di rapa e bietola, e molti frutti, latte e formaggio. Caffè, oltre ad essere una buona fonte di magnesio, è probabilmente utile per abbassare il fosfato col suo antagonismo dell’adenosina (Coulson, et al., 1991).

Sebbene un aumentato del fosfato causa generalmente calcificazione vascolare (aumentando la rigidità, con aumento della pressione sanguigna sistolica), quando un alto livello di fosfato dietetico viene da latte e formaggi è epidemiologicamente associato con una riduzione della pressione arteriosa (Takeda, et al., 2012).

Tossicità del fosfato offre alcuni spunti interessanti nello stress e nell’invecchiamento, aiutando a spiegare gli effetti protettivi dell’anidride carbonica, dell’ormone tiroideo, zucchero, niacinammide e calcio. Essa suggerisce inoltre che altre sostanze naturali utilizzate come additivi alimentari dovrebbero essere studiate più a fondo. Eccessivo acido citrico , per esempio, potrebbe attivare le cellule tumorali dormienti (Havard, et al., 2011), ed è stato associato a malignità (Blüml, et al., 2011). La ricerca sulla nutrizione ha appena cominciato a indagare i rapporti ottimali dei minerali, dei grassi, degli aminoacidi e altre cose negli alimenti e a come interagiscono con le sostanze tossiche naturali, antinutrienti ed interferenti ormonali in molti organismi utilizzati per il cibo.

Riferimenti

Ray Peat – Phosphate, activation, and aging; http://raypeat.com/articles/articles/phosphate-activation-aging.shtml

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